Proteasom-Hemmer

Proteasominhibitoren sind chemische Substanzen, die die katalytische Aktivität des 20S Proteasoms oder das 26S Proteasom über den 19S Regulator hemmen.

Das Proteasom (von Proteine  + griech. soma = Körper] ist ein multikatalytischer Proteasekomplex (Peptidasen) mit einem ungewöhnlichen Enzymmechanismus. Es spielt eine zentrale Rolle beim intrazellulären Proteinabbau und nimmt eine entscheidende Funktion in der Regulation des Zellzyklus ein. Ohne diese „Müllabfuhr“ würden die Zellen an ihren Proteinabfällen zugrunde gehen. Das Proteasom ist bei Tumorzellen besonders aktiv. Diese zentralen Funktionen des Proteasoms machen diesen Proteasekomplex zu einem wichtigen Ziel in der Tumortherapie. 

Eine Hemmung dieses natürlichen  Proteinabbaus führt zu einer Dysbalance von Protein auf- und –abbau. Diese Inhibition des Proteasoms wirkt für Zellen toxisch. Es resultiert  u. a. ein Mangel an notwendigen Aminosäuren in der Zelle. Dies ist einer der Mechanismen, durch den die Zellen in den Zelltod eintreten. Die Proteasominhibitoren blockieren zudem bestimmte Signalwege wie z. B. den NF-κB Signalweg. Daher können bestimmte anti-apoptotische Faktoren nicht mehr gebildet werden, die Zelle wird auch auf diesem Wege in den Zelltod geleitet.

Proteasom-Hemmer wie z.B. Bortezomib schädigen das Proteasom von Lymphomzellen stärker als von normalen Zellen des hämatopoetischen Systems. Sie von zeigen hervorragende Effekte in der Behandlung des Multiplen Myeloms (eine Erkrankung mit lympho-proliferativer Dysfunktion des B-Zellsystem). Die Therapieeffizienz dieser Präparate kann durch die Kombination mit Glukokortikoiden, Zytostatika oder IMiDs verstärkt werden.

Proteasom‐Inhibitoren sind Moleküle aus den Substanzklassen der Peptid‐Borsäuren, der Peptid‐Epoxyketone und der Gamma‐Lactam‐beta‐lactone sein. Wirkstoffe sind:

• Bortezomib (Velcade®)
• Carfilzomib (Kyprolis®)
• Ixazomib (Ninlaro®)