Zytomegalievirus-Infektionen B25.9

Zuletzt aktualisiert am: 05.09.2019

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

CMV-Infektion; Cytomegalie-Infektion; Cytomegalovirus infection (e); Zytomegalievirus-Infektion; Zytomegalie Virus Infektion; Zytomegalie-Virus-Infektion; Zytomegalievirus-Infektionen; Zytomgealieinfektion

Definition

Weltweit auftretende Infektionen durch das humane Zytomegalie-Virus (CMV), ein humanes DNA-Virus der Herpes-Familie (HHV-5) aus der Subfamilie der Beta-Herpesvirinae.

Die Infektion erfolgt mittels Schmier- und Tröpfcheninfektion, Transplantationen oder Tansfusionen.

Das Virus persistiert nach der Erstinfektion latent in vielen epitheloiden Zellgeweben, in hämatopoetischen und Endothelzellen.  Das Virus kann reaktiviert werden, wenn es zu einer Abschwächung der Immunsituation kommt. Eine Virusausscheidung und eine damit verbundene Ansteckungsfähigkeit bleibt lebenslang bestehen.

Vorkommen/Epidemiologie

Weltweites Vorkommen. In Drittländern liegt die Durchseuchung bei > 90% der Bevölkerung; ebenso in Risikogruppen (HIV-Infizierte, Homosexuelle, Prostituierte). In den Industrieländern liegt sie bei der durchschnittlichen Bevölkerung bei etwa 50%. Populationsbezogene, repräsentative Untersuchungen zur Seroprävalenz in der deutschen Allgemeinbevölkerung liegen bisher nicht vor. Für die Seroprävalenz dürften Faktoren wie Anzahl der Sexualpartner, Umgang in der Betreuung von Kleinkindern und Hygienebedingungen eine Rolle spielen.  Eine Untersuchung von 24.260 Blutspendern in Gießen von 1992 – 2002 ergab eine Seroprävalenz von 46%. Die Seroprävalenz bei Schwangeren liegt in der BRD bei ca. 47%. Bei Nierentransplantierten beträgt die Seroprävalenz von CMV 77%.

Eine Prozentzahl von etwa 50% dürfte dem Durchseuchungsgrad der mitteleuropäischen Bevölkerung entsprechen (Thomas L 2006). Der Anteil der Blutspender zwischen 18 und 60 Jahren, die pro Jahr serokonvertierten, lag in dieser Studie bei 0,55%.

Klinisches Bild

Bei immunkompetenten Personen verläuft eine CMV-Infektion in den meisten Fällen asymptomatisch oder mit unspezifischen Symptomen (wie grippeartigen respiratorischen Symptomen, Abgeschlagenheit, Fieber, Husten).

Frauen, die sich während der Schwangerschaft mit CMV infizieren, weisen mehrheitlich (ca. 75%) ebenfalls keine Symptome auf.

Bei Neugeborenen, die in utero infiziert wurden, können Wachstumsverzögerungen und insbesondere Hörschäden auftreten. Darüber hinaus werden häufig neurologische Spätschäden beobachtet.

Postnatale Infektion des Säuglings: eine Primärinfektion bei Früh-oder Neugeborenen geht mit schweren Störungen des AZ, Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie sowie einer Purpura (Blueberry-Muffin-Baby) einher.

Die Primärinfektion des Erwachsenen (die Übertragung der Infektion erfolgt durch engen körperlichen, meist sexuellen Kontakt. Übertragungen auch durch Bluttransfusion möglich) verläuft bei Immunkompetenten in der Regel (>90%) klinisch stumm. Nur selten kommt es zu einer grippeartigen Symptomatik unter dem Bild der infektiösen CMV-Mononukleose. Der Krankheitsverlauf geht über einige Wochen bis Monate.

Infektion bei Immunsupprimierten: Bei Personen mit angeborenem oder erworbenem Immundefekt sowie unter immunsuppressiver Therapie kann die Infektion erhebliche Organschäden verursachen. Meist kommt es zu einem schweren Verlauf mit Fieber, Lymphadenopathie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Retinitis (häufigste CMV-Manifestation bei AIDS), Enzephalitis, Hepatitis, Pneumonitis, Kolitis.

Hautveränderungen im Rahmen einer CMV-Infektion: 

  • Zytomegalie - Ulkus
  • Ikterus
  • Purpura: Punktförmige oder flächenhafte Hautblutungen (Thrombozytopenie!)
  • Exantheme: Makulopapulöse Exantheme (bei konkordantem Auftreten einer Monukleose+CMV)
  • Erythrodermie (DRESS)

 

Labor

Häufig Leukopenie, relative Lymphozytose mit atypischen Lymphozyten; evtl. Thrombozytopenie

Serologische Diagnostik:

  • Virusnachweis (PCR)
  • pp65-Antigen
  • CMV-DNA-Nachweis : IgG und IgM-Antikörper
  • Bestimmung der IgG-Antikörper-Avidität

Stufendiagnostik mit Antikörperbestimmung:  Zum Nachweis CMV-spezifischer Antikörper aus Serum oder Plasma eignen sich kommerziell verfügbare Immunoassays. Zur weiteren Abklärung bei unklarer Befundkonstellation kommen weitere Tests, die Speziallaboren vorbehalten sind, zur Anwendung. Eine Serokonversion, d.h. das erstmalige Auftreten CMV-spezifischer IgG-Antikörper, ist beweisend für eine Primärinfektion. Voraussetzung: Nachweis der Serokonversion; 2 Serumproben notwendig, die im Abstand von 14 Tagen durchgeführt werden. In der zweiten Probe sind niedrig-avide (Avidität = Stärke der Bindung zwischen Antikörper und Antigen) sowie CMV-IgG-Antikörper und CMV-IgM-Antikörper nachweisbar. Bemerkung: Die Untersuchung der Avidität CMV-spezifischer IgG-Antikörper ist hilfreich, da bei einer niedrigen Avidität in der Regel eine kurzzeitig zurückliegende Infektion vorliegt. Das Risiko einer Schädigung für den Fetus ist bei einer Primärinfektion im ersten Trimenon (während der Organogenese) am größten. Zur Bestätigung einer CMV-Primärinfektion sollte die serologische Untersuchung bis zur 20. Gestationswoche erfolgen.

Primärinfektion ist wahrscheinlich bei hochpositiven CMV-IgM-Antikörpern die im weiteren Verlauf abfallen; CMV-IgG-Antikörper wesen eine niedrige Avidität auf. Antikörper gegen Glykoprotein B sind negativ. PCR: Eine aktive CMV-Infektion kann durch PCR-Nachweis (quantitative Bestimmung der Viruslast möglich) bei Immunsupprimierten diagnostiziert werden.

Unterscheidung von Primärinfektion und Reaktivierung: Die Differenzierung zwischen einer Primärinfektion und einer Reaktivierung ist mittels serologischer Standardverfahren häufig schwierig möglich.

Bei einer postnatalen Primärinfektion immunkompetenter Personen sind in aller Regel CMV-spezifische IgM-Antikörper nachweisbar.

Bei einer Reaktivierung ist bei immunkompetenten Personen ein Titeranstieg der CMV-IgG-Antikörper bei negativen oder auch niedrig-positiven CMV-IgM-Antikörpern im Serum nachzuweisen.

Serologische Konstellationen in der Schwangerschaft

  • Diagnose seronegativ
  • 1.-3-Trimenon: CMV-IgG neg.; CMV-IgM neg.; IgG-Antikörper-Avidität: nicht bestimmbar
  • Diagnose: Primärinfektion
  • 1.-3-Trimenon: CMV-IgG pos.; CMV-IgM neg.; IgG-Antikörper-Avidität: nicht bestimmbar
  • Diagnose: Primärinfektion pränatal
  • 12.-16.Schwangerschaftswoche: CMV-IgG pos.; CMV-IgM pos.; Avidität: hoch
  • Diagnose: Primärinfektion im 1. Trimenon
  • 12.-16.Schwangerschaftswoche: CMV-IgG pos.; CMV-IgM pos.; Avidität: niedrig

Differentialdiagnose

Therapie

Da CMV (wie alle Herpesviren) in die Latenz übergehen, ist mit keinem Medikament eine Elimination zu erzielen. Möglich ist lediglich eine Hemmung der Virusvermehrung.

  • Immunkompetente asymptomatische Patienten: keine virostatische Therapie.
  • Aktive CMV-Infektion bei Immunsuppression: Therapie mit Virostatikum: Ganciclovir (Cave: nephro- und myelotoxisch). Additive Gabe von CMV-Hyperimmunglobulin. Erhaltungstherapie bei Immunsuppression: Valganciclovir oder Foscavir oder Cidofovir. Cave: alle Medikamente mit z.T. erheblichen Nebenwirkungen (Myelo- bzw. Nephrotoxizität).
  • Aktive CMV-Infektion in der Schwangerschaft: CMV-Hyperimmunglobulin. Eine virostatische Behandlung von Schwangeren und Stillenden wird nicht empfohlen.
  • Aktive CMV-Infektion bei kongenital infizierten Neugeborenen und Frühgeborenen (1% aller Neugeborenen, davon 5-10% symptomatisch). Ganciclovir (Cymeven) 6 mg/kg KG i.v. alle 12 Std. über 6 Wochen. Effiziente Vakzine sind nicht verfügbar. Cave! Ganciclovir ist knochenmarktoxisch. Additive Gabe von CMVHyperimmunglobulin. Hinweis: Die CMV-Therapie von kongenital infizierten Neugeborenen sollte nur in Absprache mit einem neonatologischen Zentrum durchgeführt werden. Jeder Einsatz dieser Medikamente stellt bei Kindern ein „off-label-use“ dar.
  • Maßnahmen nach Organtransplantationen:  bei allen Nierentransplantatempfängern (mit Ausnahme bei CMV-Seronegativität des Spenders und Empfängers) empfiehlt sich eine orale Chemoprophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens 3 Monate nach Transplantation und für 6 Wochen nach Behandlung mit einem T-Zell-depletierenden Antikörper (Empfehlung der KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes).
  • CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten: Einsatz von Valganciclovir
  • Alternativpräparate bei CMV-Retinitis: Cidofovir (nephrotoxisch), Foscarnet, Fomivirsen (zur intravitrealen Applikation. Die Wirksamkeit der okulären Ganciclovirimplantate hält 6-8 Monate (dann müssen die Implantate erneuert werden) und beschränkt sich jeweils nur auf das durch Implantat geschützte Auge. Cave! Kein Schutz vor Organbefall durch Implantate, daher perorale Cymeven-Therapie weiterführen!)
  • Ganciclovir-Resistenz: Therapie mit alternativen Virostatika (Foscavir oder Cidofovir). Cidofovir kann bei Ganciclovir-Resistenz (Mutation im UL97-Gen) eingesetzt werden.

Prophylaxe: 

  • CMV-Prophylaxe bei immunsupprimierten CMV-seronegativen Patienten: Transfusionen und Transplantate von seronegativen Spendern. Überwachung der Transplantationspatienten mit Hilfe der PCR-Diagnostik und des Antigentestes.
  • CMV-Prophylaxe (seronegative Schwangere): Gabe von CMV-Hyperimmunglobulin nach CMV-Exposition. Hinweis auch Kleinkinder können CMV-Träger sein!
  • CMV-Prophylaxe bei AIDS-Patienten: Rezidivprophylaxe mit Ganciclovir.

Dosierungen:

  • Ganciclovir (Cymeven): 2mal/Tag 5 mg/kg KG i.v. (Infusion über 1 Std.) alle 12 Std. über 14 Tage. Erhaltungstherapie: 5mal/Woche 6 mg/kg KG i.v.
  • Alternativ: Foscarnet (Foscavir): 3mal/Tag (alle 8 Std.) 60 mg/kg KG i.v. (Infusion über 1 Std.) für 2-3 Wochen. Erhaltungstherapie: 7mal/Woche 90-120 mg/kg KG i.v. (Infusion über 1 Std.). Cave! Keine Kombination mit Pentamidindiisethionat!
  • Alternativ Valganciclovir (Valcyte): Initial: 2mal/Tag 900 mg p.o. für 21 Tage. Erhaltungstherapie: 1mal/Tag 900 mg.
  • Alternativ Cidofovir (Vistide): Anwendung aufgrund des Nebenwirkungsprofiles erst dann in Erwägung zu ziehen, wenn Resistenzen gegen Ganciclovir, Valganciclovir und Foscarnet bestehen. Initial 1mal/Woche 5 mg/kg KG i.v. für 2 Wochen. Erhaltungsdosis ab Woche 3: 1mal/14 Tage 5 mg/kg KG i.v.
  • Spezifische Immunglobuline: CMV-Hyperimmunglobulin (Cytotect): 2 ml/kg KG alle 14 Tage i.v. Intravitreale Gabe: 200 μg alle 3 Tage über 3 Wochen bis zur Vernarbung.

Hinweis(e)

In Deutschland besteht keine krankheits- oder erregerspezifische Meldepflicht gemäß IfSG.

Literatur
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  1. Cruysmans C et al. (2016)  Severe Skin Complications After Small Bowel Transplantation: Graft-Versus-Host Disease, DRESS, Virus, or Drug Toxicity? Transplantation: PubMed PMID: 26950725.
  2. Ezzatzadegan Jahromi S et al. (2016)  A potential role for cytomegalovirus in a facial ulcer in a renal transplant recipient. Transpl Infect Dis 18:457-460.
  3. Guo RF et al. (2015) Cutaneous ulcer as leading symptom of systemic cytomegalovirus infection. Case Rep Infect Dis doi: 10.1155/2015/723962.
  4. Neumann AB et al. (2016)  Cutaneous involvement by cytomegalovirus in a renal transplant recipient as an indicator of severe systemic infection. An Bras Dermatol 91:80-83.
  5. Thomas L (2008) Labor und Diagnose. Th Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt S1678.

Disclaimer

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