Trametinib

Selumetinib ist ein MEK-Inhibitor aus der Klasse der Serin/Threonin-Kinase-Hemmer. Der Arzneistoff wurde für die Therapie des Melanoms entwickelt.

Trametinib ist in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K) zugelassen. Weiterhin ist Trametinib in Kombination mit Dabrafenib zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion zugelassen (09.2018).

Weiterhin ist das Präparat zugelassen für das fortgeschrittene oder metastasierte, nicht-kleinzellige Lungenkarzinom: Trametinib ist in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) mit einer BRAF-V600E Mutation nach einer vorausgegangenen Chemotherapie zugelassen.

Bei Anwendung von Trametinib beträgt die empfohlene Dosis in Kombination mit Dabrafenib 2 mg per os 1x/Tag; die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg p.o. 2x/Tag. Trametinib und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Bei der Kombination von Trametinib und Dabrafenib können neue Malignitäten, sowohl kutane als auch nicht-kutane, auftreten: Kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthome, neues Primärmelanom, Pyrexie: Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Weiterhin wurden Kolitiden, Magen- oder Darmperforationen, linksventrikuläre Dysfunktionen, Rhythmusstörungen, Blutungen teilweise mit tödlichem Ausgang sowie ophthalmologische Komplikationen beobachtet (Ablösungen des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung, Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschlüsse). In klinischen Studien mit Trametinibin Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30% der Patienten zu Exanthemen.

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Trametinib: Trametinib ist kein Substrat von CYP-Enzymen oder der Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 und MATE1. Trametinib wird über Carboxylesterasen deacetyliert. Interaktionen mit anderen Medikamenten sind eher unwahrscheinlich da Arzneimittelwechselwirkungen, bei denen um Esterasen konkurriert wird, in der Literatur nicht beschrieben sind.

Der Ausschuss für Humanmedizin (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat im Juli 2017 eine positive Stellungnahme verabschiedet, die die Zulassung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib empfiehlt. Die Kombinationstherapie wurde im April 2018 von der U.S. Food and Drug Administration und von der Europäischen Kommission im September 2018 für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF V600-Mutation nach vollständiger Resektion zugelassen.

1. Long GV et al.(2017) Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 377(:1813-1823.
2. Long GV et al. (2017) Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 28:1631-1639.
3. Long GV et al. (2017) Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K-Mutant Melanoma. N Engl J Med 377:1813-1823.
4. Knispel S et al. (2018) The safety and efficacy of dabrafenib and trametinib  for the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Saf 17:73-87.

5. Savoia P et al. (2019) Targeting the ERK Signaling Pathway in Melanoma. Int J Mol Sci 20:1483.

6. Zeiser R et al. (2018) Trametinib (GSK1120212). Recent Results Cancer Res 211:91-100.