Thromboseprophylaxe

Die tiefe Venenthrombose (TVT ) und auch die Lungenembolie (LE) zählen zu den Hauptursachen für Morbidität und Letalität während eines stationären Krankenhausaufenthaltes. Von daher sollte das Entstehen der TVT bzw. der LE möglichst durch eine entsprechende Prophylaxe verhindert werden (Herold 2018).

Die Indikationen zur Art der Thromboembolieprophylaxe:

Nach Angaben der Leitlinien sollten Basismaßnahmen (s.u. Therapie) erfolgen bei:

• Patienten mit niedrigem VTE- Risiko
• Patienten mit Kontraindikation zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe
• Patienten mit mittlerem und hohem Risiko zusätzlich zur medikamentösen Prophylaxe (Encke 2015)

Eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe ist angezeigt bei:

• Patienten mit mittlerem und hohem Risiko (Encke 2015)

Die jährliche Inzidenz der symptomatischen tiefen Venenthrombose liegt in der Allgemeinbevölkerung bei 90 bis 130 auf 100.000 Einwohner. Anders sieht es bei Krankenhauspatienten ohne entsprechende Prophylaxe aus. Hier variiert die Inzidenz – je nach Fachbereich - sehr stark. Sie liegt zwischen 10 % (z. B. in der Inneren Medizin) und bis zu 80 % (z. B. beim multiplen Trauma [Encke 2015]).

Das durchschnittliche Risiko für postoperative thromboembolische Komplikationen wird mit ca. 30 % beziffert. Die Sterblichkeit liegt bei 1 % (Eppsteiner 2010).

Das individuelle Risiko zur Entstehung einer Thromboembolie setzt sich aus expositionellen und dispositionellen Faktoren zusammen.

Dispositionelle Faktoren:

Ein hohes Risiko besteht bei Patienten mit:

• anamnestisch stattgehabter TVT bzw. LE
• malignen Erkrankungen (hierbei schwankt das Risiko zwischen mittel bis hoch)
• Therapie mit Sexualhormonen (z. B. in der Postmenopause) oder Behandlung zur Blockade von Sexualhormonen (Kontrazeption oder zur Tumorbehandlung). Hierbei schwankt in beiden Fällen das Risiko zwischen mittel bis hoch (Encke 2015).

Ein mittleres Risiko besteht bei Patienten mit:

• Lebensalter über 60 Jahre
• chronischer Herzinsuffizienz
• Adipositas mit einem BMI > 30 kg/m2
• venöser Thromboembolie (VTE) bei Verwandten I. Grades (Encke 2015).

Ein geringes Risiko findet sich bei Patienten mit:

• nephrotischem Syndrom
• stark ausgeprägter Varikosis
• Schwangerschaft und Postpartalperiode (Encke 2015)

Expositionelle Faktoren:

Ein niedriges Risiko besteht bei:

• kleinen operativen Eingriffen
• Verletzungen ohne oder mit geringem Weichteilschaden
• Infektionen oder Erkrankungen ohne Bettlägerigkeit
• Patienten mit zentralvenösem Katheter oder mit Portkatheter
• sofern kein oder nur ein geringes dispositionelles Risiko besteht, ansonsten erfolgt die Einstufung in die höhere Risikokategorie (Encke 2015)

Ein mittleres Risiko besteht bei:

• längerer OP-Dauer
• gelenkübergreifender Immobilisation der unteren Extremität
• arthroskopisch assistierte chirurgische Eingriffe an Gelenken der unteren Extremität
• akuter Herzinsuffizienz (NYHA III / IV)
• akut aufgetretener schwerer Dekompensation einer COPD ohne Beatmung
• Infektionen oder akut entzündlichen Erkrankungen mit strikter Bettlägerigkeit
• stationär behandlungsbedürftiger Erkrankung von Malignomen
• sofern kein oder nur ein geringes dispositionelles Risiko besteht, ansonsten erfolgt die Einstufung in die höhere Risikokategorie (Encke 2015)

Ein hohes Risiko besteht bei:

• Apoplex mit Beinparese
• Sepsis
• akut dekompensierter schwerer COPD mit Beatmung
• schwer erkrankten Patienten, die einer intensiv- medizinischen Behandlung bedürfen (Encke 2015)

Eine Labordiagnostik zur weiteren Risikoeinschätzung für das individuelle VTE- (Venenthromboembolie) Risiko wie z. B. Bestimmung der D- Dimere erhöht nicht die Prädiktivität von (postoperativ) auftretenden Thromboembolien und ist deshalb nicht erforderlich (Encke 2015).

Die Bestimmung weiterer Laborbefunde zur Therapie, zum Verlauf etc. sind unter den einzelnen Stoffgruppen der medikamentösen Thromboseprophylaxe w. u. aufgeführt.

Die Thromboseprophylaxe umfasst sowohl allgemeine Basismaßnahmen als auch medikamentöse Therapieformen (Herold 2018)

Basismaßnahmen:

Zu den Allgemeinmaßnahmen zählen (Herold 2018):

• eine frühzeitige postoperative Mobilisation
• Durchführung aktiver Krankengymnastik
• Bettruhe sollte nur dann verordnet werden, wenn deren Nutzen auch belegt ist
• Verordnung von Antithrombosestrümpfen bzw. Kompressionsverbänden (der zusätzliche Nutzen der AT- Strümpfe bzw. Kompressionsverbände neben der medikamentösen Thromboseprophylaxe ist allerdings nicht belegt)
• intermittierende pneumatische Kompression (IPK [ Encke 2015])
• alle Risikofaktoren für eine TVT (tiefe Venenthrombose) sollten beachtet, beseitigt und gegebenenfalls behandelt werden. Zu ihnen zählen:
  • Immobilisation
  • Exsikkose (auch durch forcierte Diurese)
  • respiratorische Insuffizienz
  • systemische Infektionen
  • Herzinsuffizienz
  • Therapie mit Neuroleptika, Östrogenen, Ovulationshemmern, Testosteron u.a.
  • Alter über 60 Jahre
  • u.a.

Medikamentöse Maßnahmen (Herold 2018):

Zu den medikamentösen Maßnahmen der Thromboseprophylaxe zählen Antikoagulantien. In diese Medikamentengruppe gehören:

• 1. Heparin
• 2. Faktor Xa- Inhibitoren zur s. c. Anwendung
• 3. Faktor Xa- Inhibitoren zur oralen Anwendung sog. NOAK (neue orale Antikoagulantien) bzw. DOAK (direkte orale Antikoagulantien)
• 4. direkte Thrombininhibitoren
• 5. Vit. K- Antagonisten

Beginn der Behandlung zur VTE- Prophylaxe (Encke 2015): In Deutschland wird mit der perioperativen Heparin- VTE- Prophylaxe bereits praeoperativ begonnen, in den USA erst postoperativ und dann mit größtenteils höheren Dosen. Es gibt allerdings keine Daten über die Wirksamkeit oder Sicherheit des Therapiebeginns. Ausschließlich bei Eingriffen am ZNS wurde bei bereits praeoperativer Gabe von niedermolekularem Heparin ein erhöhtes Blutungsrisiko nachgewiesen.

Bei elektiven operativen Eingriffen wird mit der Therapie von Fondaparinux, Dabigatranetexilat und Rivaroxaban immer erst postoperativ begonnen. Die Zeitintervallle sind medikamentenspezifisch und der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Bei Fondaparinux z. B. beträgt der minimale Zeitabstand zwischen Operationsende und der ersten Medikamentengabe 6 h. Dieses Intervall kann aber auch ohne Wirksamkeitsverlust auf bis zu 20 h ausgedehnt werden.

Bei traumatisierten Patienten sollte stets das Thromboserisiko gegen etwaige Blutungskomplikationen abgewogen werden.

Bei nicht- chirurgischen Patienten empfiehlt es sich, die VTE- Prophylaxe zeitnah zum Thromboserisiko zu beginnen.

Dauer der Behandlung zur VTE- Prophylaxe (Encke 2015): Die Therapie sollte so lange erfolgen, wie die Gefahr einer Thromboembolie besteht. Dabei ist darauf zu achten, dass bei Entlassung aus der stationären Behandlung in die poststationäre Phase (z. B. ambulante Behandlung, Reha) keine Versorgungslücken entstehen.

1. Heparin: Heparin zählt zur Gruppe der Mucopolysaccharide. Es potenziert die Wirkung von Antithrombin (AT) und hemmt durch den Heparin- AT- Komplex Thrombin und auch den Faktor Xa. Falls ein AT- Mangel bei einem Patienten besteht, kann sich von daher die antithrombotische Wirkung des Heparins nicht voll entfalten (Herold 2018).

Es wird zwischen einem fraktionierten (auch niedermolekulares Heparin genannt = NMH bzw. low molecular weight heparin = LMWH ) und einem unfraktionierten (UFH) Heparin differenziert. Das UFH hat eine kürzere Halbwertszeit (1- 2 h) und sollte bei bestehender Niereninsuffizienz gegeben werden. Das NMH hat eine Halbwertszeit von 4 h und ist bei allen anderen Patienten mit Heparin- Indikation indiziert (Herold 2018).

Da sowohl das fraktionierte als auch das unfraktionierte Heparin nicht plazentagängig sind, kann beides auch während der Gravidität angewandt werden (Herold 2018).

Heparin führt zu einer Risikoreduktion für die tiefe Venenthrombose um 75 % und für die Embolie um 50 % (Herold 2018).

Antidot: Das Antidot zum Heparin ist Protamin. 1.000 I.E. Heparin werden durch 1 ml Protamin 1000 Roche neutralisiert (Herold 2018). Beim niedermolekularen Heparin findet sich allerdings nur eine partielle Wirkung, die zwischen 35 % bis 80 % schwankt (Lüllmann 2010).

Die Nebenwirkungen von Protamin können sein:

• Blutdruckabfall
• anaphylaktische Reaktion
• bei Überdosierung besteht u. U. eine Blutungsgefahr, da Protamin die Fibrinpolymerisation hemmt (Herold 2018).

Indikation:

• in niedriger Dosierung zur Thromboseprophylaxe
• in voller Dosierung bei tiefer Venenthrombose und bei Lungenembolie im Stadium I und II

Das unfraktionierte Heparin ist ausschließlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz angezeigt. Das fraktionierte Heparin (NMH) für alle anderen Patienten mit entsprechender Indikation (Herold 2018).

Kontraindikation:

• Heparinallergie
• HIT II in der Anamnese (falls die HIT II durch unfraktioniertes Heparin ausgelöst wurde, ist danach auch das fraktionierte Heparin (NMH) kontraindiziert)
• in voller Dosierung sind die Kontraindikationen ähnlich der der Fibrinolyse (s. d.)

Nebenwirkungen:

• Blutungen:

Diese sind abhängig von der Dosierung des Heparins, deshalb sind bei hoher Dosierung engmaschige Kontrollen der Blutwerte angezeigt. Bei einer low- dose- Heparinisierung besteht keine obligate Laborkontrolle (Herold 2018).

Bei einer Behandlung mit fraktioniertem Heparin sind bei gewichtsadaptierter Dosierung generell keine Kontrollen erforderlich (König 2013)

Bei voller Heparinisierung beträgt das Risiko für intrazerebrale Blutungen bei 0,2 % (Herold 2018).

• Anstieg der Transaminasen: Die Transaminasen können unter einer Heparinisierung ansteigen. Dieser Anstieg ist jedoch reversibel und tritt in ca. 60 % der Fälle auf (Herold 2018).
• Osteoporose: Eine Heparinbehandlung, die über mehr als einen Monat hinausgeht, führt bei ca. 30 % der Patienten zu einer Osteoporose mit Reduktion der Knochendichte. Frakturen treten in 2 % – 3 % der Fälle auf (Kasper 2015).
• Heparin-induzierte Thrombozytopenie:

2 Formen der heparininduzierten Thrombozytopenie werden unerschieden:

1. Typ I (HIT I): Diese Form wird auch als „nichtimmunologische Frühform“ bezeichnet. Sie tritt unter einer Behandlung mit unfraktioniertem Heparin auf. Hierbei kommt es in den ersten 5 Tagen der Therapie zu einem Abfall der Thrombozyten um max. 30 % des Ausgangswertes. Diese Nebenwirkung tritt bei ca. 5 % der Patienten auf und ist spontan rückläufig. Ein Absetzen der Heparintherapie ist nicht erforderlich (Herold 2018).
2. Typ II (HIT II): Diese Form wird auch als „immunologische Antikörper- bedingte HIT oder als immunvermittelte HIT“ bezeichnet. Es kommt dabei zu einer Antikörperbildung gegen den Plättchenfaktor- 4- Heparinkomplex mit Abfall der Thrombozytenzahl und vermehrter Thrombinbildung und der damit verbundenen Gefahr von Gefäßverschlüssen. Die HIT II tritt bei Gabe von UFH in ca. 3 % der Fälle auf und bei der Behandlung mit NMH in ca. 0,1 % (also 30 x seltener als unter UFH). Die HIT II manifestiert sich ca. 5 – 10 Tage nach Behandlungsbeginn. Bei bereits sensibilisierten Patienten tritt die Symptomatik bereits wenige Stunden nach der ersten Heparingabe auf (Herold 2018).

Laborchemisch findet sich ein Abfall der Thrombozytenzahl. In den überwiegenden Fällen sinkt die Zahl auf Werte zwischen 40.000 bis 80.000 Thrombozyten, bei ca. 10 % fallen die Thrombozyten nicht unter 150.000 / µL. Parallel dazu bzw. bei 20 % der Patienten bereits ein bis zwei Tage vor dem Thrombozytenabfall treten in 50 % bis 70 % der Fälle Gefäßverschlüsse auf. Werden letztere mit einer Erhöhung der Heparindosis behandelt, kann es zu schwersten Komplikationen kommen. Die Gefäßverschlüsse von venösen zu arteriellen Gefäßen liegen in einem Verhältnis von 5 : 1. Ca. 50 % der Patienten entwickelt als Komplikation eine Lungenembolie (Greinacher 2003).

Die Mortalität einer HIT II liegt bei 30 % und bleibende Schäden (z. B. Amputationen, Residualeffekte nach Apoplex etc.) fanden sich in bis zu 20 % der Fälle. Nur durch eine frühzeitige Diagnostik und neue Therapieoptionen können diese Raten gesenkt werden (Picker 2004). Die Mortalität liegt inzwischen bei 6 % bis 7 % und die Zahl der Amputationen beträgt 5 % bis 6 % (Greinacher 2003).

Man sollte bei einem unter Heparintherapie auftretenden Gefäßverschluss und / oder einer Thrombozytopenie immer an eine HIT II denken und die Antikörper gegen Plättchenfaktor- 4- Heparinkomplex mit ELISA oder HIPA- Test bestimmen lassen. Ein negatives Ergebnis schließt eine HIT II aus (Herold 2018).

Therapie der HIT II: Bei nachgewiesener HIT II sofortiges Absetzen des Heparins und Vermeiden jeglicher heparinhaltiger Medikamente und Substanzen (z. B. auch in Salben, Katheterspülungen etc.). Dazu zählt ebenso das Heparinoid Danaparoid, da dieses in 5 % bis 10 % eine Kreuzreaktivität mit Heparin aufweist (Herold 2018). Es sollte ein Wechsel auf heparinfreie direkte Thrombininhibitoren erfolgen, wie z. B.

• Lepirudin (Refludan)
• Argatroban (Argatra)

Bei gravierenden Thromben kann eventuell eine Fibrinolyse erforderlich werden.

Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten sollte wegen der Gefahr des „white clot syndrome“ (plättchenreiche Thromben) unbedingt vermieden werden. Der Patient muss über die Bedeutung und über die Möglichkeit eines erneuten Auftretens einer HIT II informiert werden und einen entsprechenden Ausweis erhalten bzw. die Erkrankung im Patientenausweis eingetragen werden (Herold 2018).

Wechselwirkungen unter einer Heparintherapie:

Unter der Heparintherapie können erhöhte Blutzuckerwerte auftreten (Herold 2018).

Dosierung: Die Behandlung mit unfraktioniertem Heparin zur Thromboseprophylaxe:

• 3 x 5.000 I.E. s. c./ d oder alternativ
• 2 x 7.500 I.E. s. c./ d

Die Thromboseprophylaxe mit fraktioniertem (niedermolekularem) Heparin sollte 2- 12 h praeoperativ beginnen. Folgende Medikamente stehen zur Verfügung (Herold 2018):

• Certoparin (Mono- Embolex) 1 x 3.000 I.E. / d
• Dalteparin (Fragmin) 1 x 2.500 bis 5.000 I.E. / d
• Enoxaparin (Clexane) 1 x 20 mg bis 40 mg / d
• Nadroparin (Fraxiparin) 1 x 2.850 I.E. / d
• Reviparin (Clivarin) 1 x 13,8 mg / d
• Tinzaparin (Innohep) 1 x 3.500 I.E. / d

Hinweis: Bei Niereninsuffizienz und in Zweifelsfällen sollte zur Therapieüberwachung die Anti- Xa- Aktivität bestimmt werden. Der PTT- Wert ist zur Therapieüberwachung nicht geeignet (Herold 2018).

2. Faktor Xa- Inhibitoren zur s. c. Anwendung:

Ein Heparinanalogon mit Faktor Xa- Hemmung ist das Pentasaccharid Fondaparinux (Handelsname Arixtra®).

Antidot: Protamin ist hierbei als Antidot NICHT wirksam (Herold 2018).

Dem Medikament Andexanet alfa (Handelsname Ondexxy®) wurde durch die Europäische Kommission eine auflagengebundene Zulassung als Antidot für Faktor Xa- Inhibitoren erteilt, allerdings wurden in der Studie, die Grundlage für die Zulassung war, keine Ergebnisse zu Fondaparinux mitgeteilt (Connolly 2019).

Indikation (Herold 2018):

• der Thromboembolieprophylaxe
• der tiefen Venenthrombose
• der Lungenembolie (LE)

Kontraindikation:

• schwere Niereninsuffizienz

Folgende Nebenwirkungen können auftreten:

• Anämie
• Störungen der Leberfunktion
• Ödeme
• Thrombozytopenie u.a.

Dosierung:  Wegen der langen Halbwertszeit von 17 h bis 21 h wird es nur 1 x/ d s.c. in folgender Dosierung gegeben:

• zur Thromboseprophylaxe: 2,5 mg s.c./Tag (Therapiebeginn 6 h nach der Operation)
• zur Behandlung der TVT und der LE sind die gewichtsabhängigen Angaben des Herstellers zu beachten.

Eine Kontrolle der Thrombozytenzahl oder ein Gerinnungsmonitoring sind nicht erforderlich.

Bei Niereninsuffizienz besteht allerdings die Gefahr der Kumulation. Diese kann mit Kontrolle des Anti- Xa- Tests überwacht werden. Laut Encke (2015) sollte generell ab einer Kreatininclearance von 20 – 50 ml / min eine Reduzierung der Dosis auf 1,5 mg/Tag s.c. erfolgen.

3. Faktor Xa- Inhibitoren zur oralen Anwendung sog. NOAK (neue orale Antikoagulantien) bzw. DOAK (direkte orale Antikoagulantien)

Zu ihnen zählen folgende Wirkstoffe:

• Rivaroxaban
• Apixaban
• Edoxaban

Da die NOAK bzw. DOAK renal eliminiert werden, rät die Arzneimittelkommission (AkdÄ) grundsätzlich bei einer Kreatininclearance von < 30 ml / min vom Einsatz dieser Medikamente ab (Herold 2018).

Antidot: Ein Antidot für die Faktor Xa- Inhibitoren ist in Prüfung. Es handelt sich dabei um Andexanet alfa. Bei eventuell auftretenden Blutungen gibt man derzeit Prothrombinkomplex- Konzentrate. Bei bestehender Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin- Clearance unter 30 ml/ min rät die Arzneimittelkommission (AkdÄ) von der Therapie mit sämtlichen DOAK ab (Herold 2918).

Hinweis: Antidot - Nachtrag: Nach einem aktuellen Bericht in der ÄrzteZeitung vom 08.05.2019 wurde inzwischen für das Antidot Andexanet alfa (Handelsname Ondexxy®) durch die Europäische Kommission eine auflagengebundene Zulassung erteilt. Mit einer Markteinführung ist in Deutschland in der zweiten Jahreshälfte 2019 zu rechnen.

zu 3.: Rivaroxaban (Xarelto®):

Antidot: Das o. g. Antidot Andexanet alfa (Handelsname Ondexxy®) wurde inzwischen zugelassen. Mit einer Markteinführung ist in der zweiten Jahreshälfte 2019 zu rechnen (s. o.).

Indikationen:

• Prophylaxe und Therapie der tiefen Venenthrombose
• Prophylaxe und Therapie der Lungenembolie
• Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern

Kontraindikation neben denen der Antikoagulantien (Encke 2015):

• Schwangerschaft
• Stillzeit
• schwere Niereninsuffizienz
• mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Rivaroxaban wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert)

Folgende Nebenwirkungen sind möglich:

• gastrointestinale Beschwerden u.a.

Wechselwirkung:  Es besteht eine Wechselwirkung mit CYP3A4- abhängigen Medikamenten (z. B. Antihypertensiva, Antimykotika, Benzodiazepine, Chemotherapeutika, Immunsuppressiva, Makrolide, SSRI, Neuroleptika, Opioide, Statine, trizyklische Antidepressiva, u.a.m.)

Dosierung: Zur Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern:

• 1 x 20 mg / d (Anpassung der Dosis bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen [Encke 2015])
• zur Prophylaxe bzw. Therapie von LE und TVT bitte die Herstellerangaben einsehen.

zu 3.: Apixaban (Eliquis®)

Apixaban zeigt insgesamt ein signifikant niedrigeres Risikoprofil mit einer niedrigeren Rate der Mortalität und der Blutungskomplikationen gegenüber Rivaroxaban: RR (95 % CI) VTE- Rate / VTE- assoziierte Mortalität: 0,93 (0,59, 1,46). Blutungskomplikationen: 0,47 (0,63, 0,61)

Apixaban im Vergleich zu Edoxaban (Jähne 2017):

RR (95 % CI) VTE- Rate / VTE- assoziierte Mortalität: 1,01 (0,63, 1,63) Blutungskomplikationen: 0,54 (0,41, 0,69)

Antidot: Das o. g. Antidot Andexanet alfa (Handelsname Ondexxy) wurde inzwischen zugelassen. Mit einer Markteinführung ist in der zweiten Jahreshälfte 2019 zu rechnen.

Indikationen sind:

• Thromboembolieprophylaxe nach Hüft- oder Knie- TEP
• Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern
• Therapie der tiefen Venenthrombose
• Therapie der Lungenembolie

Als Nebenwirkungen können auftreten:

• Blutungen
• Anstieg der Leberenzyme
• u.a.

Kontraindikationen sind neben denen der Antikoagulantien (Encke 2015):

• Schwangerschaft
• Stillzeit
• schwere Niereninsuffizienz
• s. a. Herstellerangaben
• mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Apixaban wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert)

Wechselwirkung: Es besteht eine Wechselwirkung mit CYP3A4- abhängigen Medikamenten (z. B. Antihypertensiva, Antimykotika, Benzodiazepine, Chemotherapeutika, Immunsuppressiva, Makrolide, SSRI, Neuroleptika, Opioide, Statine, trizyklische Antidepressiva, u. a.)

Dosierung

• zur Thromboembolieprophylaxe nach Hüft- oder Knie- TEP 2 x 2,5 mg/ d, Beginn 12- 24 h postoperativ
• zur Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern 2 x 5 mg/ d.

Eine eventuelle Dosisreduktion ist bei den Herstellerangaben zu ersehen.

zu 3.: Edoxaban (Handelsname Lixiana®)

Antidot: Dem Antidot Andexanet alfa (Handelsname Ondexxy) wurde durch die Europäische Kommission eine auflagengebundene Zulassung erteilt, allerdings wurden in der Studie, die Grundlage für die Zulassung war, keine Ergebnisse für Edoxan mitgeteilt (Connolly 2019).

Indikationen sind:

• Prophylaxe der tiefen Venenthrombose
• Prophylaxe der Lungenembolie
• Therapie der tiefen Venenthrombose
• Therapie der Lungenembolie
• Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern

Es bestehen Wechselwirkungen mit:

• Ciclosporin
• Dronedaron
• Erythromycin
• Ketoconazol
• u. a. (s. a. Herstellerangaben)

Dosierung:

• 1 x 60 mg/ d

Bei Niereninsuffizienz ist eventuell eine Dosisreduktion angezeigt.

4. Direkte Thrombininhibitoren: Zu den direkten Thrombininhibitoren zählt das Dabigatran, Handelsname Pradaxa. Es handelt sich hierbei um einen oralen Thrombinhemmer, der zu der Gruppe der NOAK zählt und renal bis zu 80 % eliminiert wird. Da es sich somit um ein überwiegend renal ausgeschiedene Substanz handelt, sind vor und unter der Therapie regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich (Herold 2918).

Antidot: Das Antidot ist Idarucizumab (Handelsname Praxbind®, Dosierung: 2 x 2,5 g i.v.)

Indikationen für die Behandlung mit direkten Thrombininhibitoren sind:

• Thromboembolieprophylaxe nach Hüft- oder Knie- TEP
• Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern
• Therapie der tiefen Venenthrombose
• Therapie der Lungenembolie

Kontraindikation:

• Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin- Clearance von unter 30 ml/ min (gravierende Blutungen sind hierbei möglich!)
• Gravidität und Stillzeit
• ansonsten s. Herstellerangaben

An Nebenwirkungen können auftreten:

• gastrointestinale Symptome
• gravierende Blutungen bei Niereninsuffizienz

Wechselwirkungen können mit folgenden Medikamenten bestehen:

• Ciclosporin
• Levostatin
• Simvastatin
• Tacrolimus
• Triazol- Antimykotika
• u. a.

Eine gleichzeitige Behandlung der o. g. Medikamente mit direkten Thrombininhibitoren sollte vermieden werden.

Dosierung:

• zur Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern 2 x 150 mg/Tag, gegebenenfalls Dosisreduktion bei Risikofaktoren
• zur Therapie der TVT bzw. LE bitte den Herstellerangaben folgen

Bemerkung: In den Leitlinien wird bei Patienten ab dem ersten postoperativen Tag eine Dosis von 220 mg/Tag empfohlen. Bei Patienten über 75 Jahre und bei einer mittelgradig eingeschränkten Niereninsuffizienz sollte die Dosis auf 150 mg/Tag gesenkt werden (Encke 2015). Bei anstehenden Operationen unter bereits bestehender Therapie mit direkten Thrombininhibitoren können die Eingriffe – im Gegensatz zu den Vitamin- K- Antagonisten – eventuell ohne Bridging durchgeführt werden. Eine Ausnahme stellen niereninsuffiziente Patienten dar. Bei diesen sollte Dabigatran 1 – 4 Tage vor dem geplanten Eingriff abgesetzt werden.

5. Vit. K- Antagonisten (VKA):

Zu den Vitamin- K- Antagonisten zählt das Cumarin, als chemische Verbindung Phenprocoumon (PPC) genannt. In Deutschland stehen zwei Cumarin- Derivate zur Verfügung, die sich lediglich in ihrer Halbwertszeit unterscheiden (Lüllmann 2010):

• Phenprocoumon mit einer Halbwertszeit von 4- 6 Tagen (Marcumar®, Falithrom®u. a.)
• Warfarin mit einer Halbwertszeit von 1,5 – 2 Tagen

Antidot: Das Antidot ist das Vitamin K1 (Handelsname Konakion®). Zusätzlich sollte eine sofortige Heparinisierung erfolgen und Kortikosteroide verabreicht werden (Herold 2918). Da Konakion® die antikoagulative Wirkung erst nach ca. 24 h aufhebt, können bei akuten schweren Blutungen zusätzlich PPSB- Präparate und Bluttransfusionen gegeben werden (Piper 2012).

Indikation ((Lüllmann 2010):

• Thromboembolieprophylaxe (das Risiko eines VTE – Rezidives wird auf Normalniveau gesenkt)
• Thromboembolieprophylaxe bei nicht- valvulärem Vorhofflimmern
• Therapie der Thrombosen

Bemerkung:Cumarine sind auch wirksam bei bestehendem:

• APC- Resistenz
• Protein C- Mangel
• Protein S- Mangel

Kontraindikationen:

• Erkrankungen mit erhöhter Blutungsgefahr (z. B. Niereninsuffizienz, hämorrhagische Diathese, Leberparenchymerkrankungen, schwere Thrombozytopenien u. a.)
• Erkrankungen mit V. a. eine Läsion des Gefäßsystems (z. B. gastrointestinale Ulcera, unkontrollierte Hypertonie, Apoplex, Endokarditis lenta, Retinopathien mit Blutungsrisiko, Hirnarterienaneurysmen u. a.)
• chronischer Alkoholismus
• Anfallsleiden
• kavernöse Lungentuberkulose
• Nephrolithiasis
• Gravidität (ab der 6. SSW [Encke 2015])
• Stillzeit
• mangelnde Compliance des Patienten
• u. a.

Nebenwirkungen:

• Blutungen (das Risiko intrakranieller Blutungen liegt bei einem INR von 2,0 bis 3,0 bei ca. 0,3 %/ Jahr)
• Haarausfall
• Hepatitis (selten vorkommend)
• gastrointestinale Beschwerden
• Cumarin- induzierte Hautnekrosen (bei bestehendem Protein- C- Mangel können diese zusammen mit einer Thromboseneigung durch passagere Hyperkoagulabilität in der Einstellungszeit einer Cumarinbehandlung auftreten)

Wechselwirkung:

Zu einer Wirkungssteigerung der Cumarine mit Erhöhung des INR- Wertes können führen:

• NSAR (durch Verdrängung der Cumarine aus der Eiweißbindung)
• Antibiotika (durch verminderte enterale Vit. K- Bildung bzw. bei Erythromycin und Clarithromycin durch Hemmung des Abbaus von Phenprocoumon)
• Austauscherharze wie z. B. Cholesterin - bzw. Lipidsenker bei Fettstoffwechselstörungen (durch verminderte enterale Resorption von Vitamin K)
• Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. ASS)
• Heparin
• Fibrinolytika (z. B. Streptokinase, Urokinase zur Thrombolyse)
• zahlreiche weitere Medikamente (s. Herstellerangaben; gegebenenfalls engmaschige INR- Kontrollen durchführen)

Zu einer Verminderung der Cumarinwirkung mit Erniedrigung des INR- Wertes können führen:

durch Enzyminduktion in der Leber:

• Barbiturate
• Antiepileptika
• Rifampicin
• u. a.
• Digitalis
• Diuretika
• Kortikosteroide
• Vitamin K- reiche Nahrung (wie z. B. Kohl, Spinat etc.)
• u. a.

Dosierung: Vor einer geplanten Antikoagulierung muss zunächst der Quick- Wert bzw. INR- Wert bestimmt werden. Während der Einleitung einer Behandlung mit Cumarinen sollte anfänglich eine überlappende Therapie mit Heparin erfolgen, da ansonsten initial kein Schutz vor einer Thrombose besteht. Die Heparintherapie kann bei Erreichen des INR im therapeutischen Bereich beendet werden. Die Überwachung der Therapie erfolgt durch Bestimmung der Thromboplastinzeit. Dies kann durch Bestimmung des Quick- Wertes oder des INR- Wertes (International Normalized Ratio) erfolgen. Der INR- Wert wurde erarbeitet, um international einen vergleichbaren Standard der Therapie mit Antikoagulantien zu gewährleisten. Der INR- Wert verhält sich gegenläufig zum Quick- Wert. Für eine Standard- Antikoagulierung liegt der therapeutische INR- Wert zwischen 2,0 bis 3,0. Bei stärkerer Antikoagulierung mit INR- Werten über 3,0 muss mit vermehrten Blutungskomplikationen gerechnet werden.

Bei Quick- bzw. INR- Werten, die initial im Normalbereich liegen, kann beim Erwachsenen mit folgender Dosierung begonnen werden:

• Marcumar® 3 mg 2 x 1 Tbl. /d in den ersten 3 Tagen, anschließend Dosisanpassung nach Ergebnis des INR- Wertes

Alternativ kann auch das Präparat Falithrom 3 mg in der selben Dosierung gegeben werden. Vitamin K- reiche Nahrungsmittel (wie z. B. Broccoli, Kohl, Spinat etc.) müssen während der Therapie nicht gemieden werden, sie sollten aber nicht im Übermaß und über die Woche verteilt zu sich genommen werden. Alle Medikamente mit erhöhtem Blutungsrisiko (z. B. NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer etc.) sollten während einer Behandlung mit Cumarinen vermieden werden. Falls sich eine kurzfristige Therapie mit NSAR als unvermeidlich erweist, sollte diese nur unter zusätzlicher Gabe eines Protonenpumpeninhibitors (z. B. Omeprazol 20 mg/ d) erfolgen.

Patienten, bei denen eine langfristige Antikoagulation erfolgen muss, sollten – sofern sie dafür geeignet sind - in die Handhabung des Gerinnungs- Selbstmanagement (z. B. mit CoaguCheck) eingeführt werden. In Studien konnte nachgewiesen werden, dass sich dadurch die Güte der Einstellung verbessern lässt:

• das Blutungsrisiko kann gesenkt werden
• die Zahl der thromboembolischen Komplikationen sinkt
• die Überlebensrate steigt an

Der INR- Wert sollte optimaler Weise zu über 70 % im Zielbereich liegen. Nach Beenden einer Therapie mit Cumarinen normalisiert sich die verlängerte Blutungszeit nach 7 – 14 Tagen. Das Ausschleichen der Cumarine hat sich in Studien als nicht vorteilhafter erwiesen als das abrupte Absetzen.

 

Es konnte in zahlreichen randomisierten Studien gezeigt werden, dass durch gerinnungshemmende Substanzen, insbesondere durch Heparin, das Risiko für eine VTE um bis zu 50 % gesenkt werden kann (Encke 2015).

Das VTE- Risiko bei alleiniger Anwendung von physikalischen Maßnahmen ist nach einer Metastudie mit adäquater Verblindung erhöht (RR 1,73; 95% CI 1,04-2,86).

(Eppsteiner 2010)

Sofern bei einem Patienten, der bereits eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe erhält, eine operative Maßnahme erforderlich wird, sollte das Blutungsrisiko durch die Antikoagulation gegen das Risiko einer Thromboembolie nach Absetzen der Antikoagulation im Einzelfall abgewogen werden.

1. Vitamin K- Antagonisten:

Sofern bei der Therapie mit Vitamin K- Antagonisten:

• das Risiko einer Blutung gering ist, sollte eine vorübergehende Reduktion der Dosis mit dem Zielwert eines INR von 1,5 erfolgen.
• falls ein mittleres Blutungsrisiko und ein hohes Thromboembolierisiko bestehen, sollte der Vitamin K- Antagonist bis zum 1. postoperativen Tag abgesetzt werden. Eine Schutzwirkung vor einer etwaigen Thromboembolie durch überbrückende Gabe von Heparin (sog. Bridging) hat sich in Studien als nicht erfolgreich gezeigt. Das Blutungsrisiko stieg unter Heparin allerdings an.
• sofern ein hohes Blutungsrisiko und / oder niedriges Thromboembolierisiko bestehen, empfiehlt es sich präoperativ den Vitamin K- Antagonisten abzusetzen und die Operation zu einem Zeitpunkt durchzuführen, an dem sich der INR- Wert wieder normalisiert hat.

Sofern eine akute Blutung als Komplikation der Antikoagulation mit Vitamin K- Antagonisten auftreten sollte oder darunter eine Notoperation erforderlich wird, empfiehlt sich folgende Vorgehensweise:

• sofortiges Absetzen der Medikation und Verabreichung von PPSB- Infusionen (humanes Prothrombinkonzentrat) bis zur Normalisierung der Gerinnung. Der Zielwert liegt hierbei bei einem INR von < 1,5 bzw. einem Quick von > 50 %.

2. NOAK

Die EHRA (European Heart Rhythm Association) empfiehlt für Patienten, die eine Antikoagulation mit NOAK- Präparaten erhalten, vor einem geplanten operativen Eingriff die Antikoagulantien zu pausieren. Die Dauer dieser Pause ist abhängig:

• von der Art des Eingriffes
• der Halbwertszeit des betreffenden Medikamentes (s. Herstellerangaben)
• der Nierenfunktion des Patienten

Ein Bridging mit Heparin wird i. d. R. nicht empfohlen. Sofern eine akute Blutung als Komplikation der Antikoagulation mit NOAK auftreten sollte oder eine Notoperation erforderlich wird, empfiehlt sich folgende Vorgehensweise:

• im Falle einer Blutung Gabe von Prothrombinkomplex- Konzentraten 
• dem bei NOAK wirksamen Antidot Andexanet alfa (Handelsname Ondexxy) wurde laut eines aktuellen Berichtes in der ÄrzteZeitung vom 08.05.2019 inzwischen durch die Europäische Kommission eine auflagengebundene Zulassung erteilt. Mit einer Markteinführung ist in Deutschland in der zweiten Jahreshälfte 2019 zu rechnen.
• Dabigatran: Sofern die Antikoagulation mit Dabigatran erfolgt, sollte das Antidot Idarucizumab (Praxbind®, Dosierung: 2 x 2,5 g i.v. [Bischoff 2016]) verabreicht werden und Kontakt zu entsprechenden Zentren aufgenommen werden.

 

1. Ärztezeitung 08.05.2019 Nr. 50-86D. Springer Medizin Verlag. 6 

2. Bischoff M (2016) Antidot Idarucizumab: „Airbag“ für das NOAK Dabigatran. Deutsches Ärzteblatt (19) A 946

3. Connolly S J et al. (2019) Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med Verlag: Massachusetts Medical Society 380: 1326- 1335
4. Encke A et al. (2015) S3- Leitlinie: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) AWMF Leitlinien- Register Nr. 003/001
5. Eppsteiner R W et al. (2010) Mechanical compression versus subcutaneous heparin therapy in postoperative and posttrauma patients: A systematic review and meta-analysis. World Journal of Surgery 34: 10- 19
6. Greinacher A (2003) Heparininduzierte Thrombozytopenie. Deutsches Ärzteblatt (34- 35) Ärzteblatt Verlag A- 2220, B- 1850, C- 1753
7. Herold G et al. (2018) Innere Medizin. Herold Verlag S 833- 839
8. Jähne J et al (2017) Was gibt es Neues in der Chirurgie? Berichte zur chirurgischen Weiter- und Fortbildung. Ecomed Storck Verlag S. 265
9. Kasper D L et al. (2015) Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill Education S 749- 760
10. König B et al. (2013) Kompendium der praktischen Medizin. Springer Verlag S. 189- 190
11. Lüllmann H et al. (2010) Pharmakologie und Toxikologie: Arzneimittelwirkungen verstehen – Medikamente gezielt einsetzen. Thieme Verlag S 200- 202
12. Picker S M et al (2004) Die heparininduzierte Thrombozytopenie. Der Orthopäde 33: 1300- 1308
13. W Piper (2012) Innere Medizin. Springer Verlag S 716