Vitamin-D-Rezeptor

Der (nukleäre) Vitamin-D-Rezeptor, kurz VDR, gehört zu der Superfamilie der nukleären Transkriptionsfaktoren (Kernrezeptoren) und hier zur Subfamilie 1 (Thyroidhormonrezeptor-ähnliche). Diese Subfamilie beinhaltet Rezeptoren, die mit RXR (Retinoidrezeptor) Heterodimere bilden können und die die Transkription bestimmter Zielgene aktivieren oder hemmen (je nach Gen) und so den Stoffwechsel beeinflussen (Kato S 2000).

Das für den Vitamin-D-Rezeptor kodierende Gen liegt beim Menschen auf dem Chromosom 12 Genlocus q13.11. Es verfügt über 11 Exons, die zusammen mit den dazwischenliegenden Introns eine Länge von etwa 75 kb umfassen. Die nicht-kodierende Region am 5’-Ende beherbergt die 3 Exone 1A, 1B und 1C.

Die spezifischen (natürlichen) Liganden des Vitamin-D-Rezeptors sind die einzelnen Vitamin-D-Derivate. Das 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) ist allerdings das Vitamin-D-Derivat mit der weitaus höchsten Ligandenbindungsaffinität. So bindet 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) 100 bis zu 1000x stärker an den VDR als 25(OH)D3 oder 24,25(OH)2D3.

Der aktivierte Vitamin-D-Rezeptor bindet als Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor alpha (RXR alpha) an responsiven Abschnitte in der DNA und induziert die Synthese zahlreicher Proteine wie: TRPV6 (transient receptor potential V6; Calciumkanal), Calbindin-D9K (verantwortlich für den Calciumtransport in Enterozyten) und PMCA1b (plasma membrane Ca2+-ATPase, eine Calcium-ATPase).

Zu der Subfamilie 1 der Kernrezeptoren gehören folgende Rezeptorfamilien:

• Gruppe A: Thyroidhormonrezeptor (Schilddrüsenhormone)
• Gruppe B: Retinsäurenrezeptor (Vitamin A und verwandte Verbindungen)
• Gruppe C: Peroxisom-Proliferator-aktivierte-Rezeptoren (Fettsäuren, Prostaglandine)
• Gruppe D: Rev-ErbA (heme)
• Gruppe F: RAR-related Waise Rezeptoren (Cholesterol, ATRA)
• Gruppe H: Leber X Rezeptoren-ähnliche (Oxysterol)
• Gruppe I: Vitamin D Rezeptoren-ähnliche

Der Vitamin-D-Rezeptor trägt die systematische Bezeichnung NR1I1 (NR=nuclear receptor, 1 Subfamilie1, I für die Gruppe I, 1 für member 1; s. u. Kernrezeptoren).

Regulation der intrazellulären Konzentration des VDR:

Homologe Regulation des VDR: Die intrazelluläre Konzentration des VDR in einer Zielzelle für Calcitriol wird v.a. durch 1,25(OH)2D3 hochreguliert (homologe Regulation).

Heterologe (nicht genomische) Regulation des VDR: Andere Hormone und Wachstumsfaktoren, die nicht an VDR binden sind ebenfalls in der Lage die intrazelluläre Konzentration des Vitamin-d-Rezeptors hochzuregulieren (heterologe Regulation). Dieser Mechanismus hat wesentliche spezies-, gewebe- und zellspezifische Variationen.

Rezeptorstruktur:

VDR besteht aus 427 Aminosäuren und ist in zwei große funktionelle Einheiten unterteilt: eine N-terminale Zinkfinger-DNA-Bindungsdomäne (DBD) und die C-terminale Ligandenbindungsdomäne (LBD). Die DBD besteht aus zwei Zinkfinger-DNA Bindungsmotiven, die für die hochaffine Bindung an die spezifischen DNA-Sequenzen in Promotorregionen der Vitamin D-responsiven-Elemente (VDREs) verantwortlich sind (Aranda A et al. 1998; Issa L et al. 1998). Das proximale (N-terminale) Zinkfinger-Bindungsmotiv verleiht dem Rezeptor eine Spezifität für die DNA-Bindung an VDREs, wohingegen das zweite Zinkfinger-Bindungsmotiv und die angrenzende Region, die sogenannte T-Box, eine Schnittstelle für die Dimerisierung von VDR und Retinoid-X-Rezeptor (RXR) darstellen (Prufer K et al. 2000).

Die Ligandenbindungsdomäne (LBD) besteht aus 12 α-Helixes und befindet sich in dem COOH-terminalen Abschnitt des VDR-Moleküls. Die LBD ist für die hochaffine Bindung von Calcitriol verantwortlich und vermittelt die Homo- und Heterodimerisierung. Am C-terminalen Ende befindet sich die Aktivierungsdomäne AF-2, die die Rekrutierung von VDR-interagierenden-Proteinen, einschließlich Komponenten des Transkriptionsstart-Komplexes, der RNA-Polymerase II, und den nukleären Transkriptionskoaktivatoren ermöglicht (Haussler MR et al.2008). 

Für die transkriptionelle Aktivität des VDRs ist die Bindung von Kofaktoren essentiell. Die positiven VDREs fördern die Bindung von Koaktivatorkomplexen wie dem Steroid-Rezeptor-Koaktivator (SRC-1) oder dem Nukleären-Koaktivator (NcoA-62) an VDR-RXR-Heterodimere (Baudino TA et al. 1998; Pike JW et al. 2017).

Biologische Effekte des VDR-Rezeptors:

Nachweislich sind VDR-Rezeptoren in zahlreichen Zellen des menschlichen Organismus. Ihre Funktionen sind zellspezifisch und komplex koreguliert und umfassen Zellmechanismen wie Proliferation, Apoptose, Migration, Invasion, und Zelldifferenzierung. Biologisch besonders relevant sind die biologischen Wirkungen des Rezeptors für die Calcium- und Phosphat-Homöostase. Die Entdeckung von Vitamin-D-Rezeptoren in Geweben, die nicht der Calcium- und Phosphat-Homöostase dienen, führte schließlich zur Aufdeckung zahlreicher weiterer Funktionen. So wird VDR in den Zellkernen von Gonaden, Thymus, Hypophyse, Pankreas, Magen, Zähnen, Plazenta, Herzmuskel und Haut, in Zellen des Immunsystems wie Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, natürlichen Killerzellen und aktivierten T- und B-Lymphozyten exprimiert. Die Rezeptordichte in Immunzellen erklärt die immunmodulatorischen Effekte auf der angeborenen und erworbenen Immunität (Veldman C M et al 2000; Geldmeyer-Hilt K et al. 2011).

So induziert die VDR-Aktivierung bei Monozyten und Makrophagen die Bildung antimikrobieller Proteine, wie Cathelicidin (LL-37) oder β-Defensin (DEFB4). Die Induktion des Beta-Defensins ist NF-κB und IL-1beta abhängig (Doss M et al. 2010). Calcitriol hemmt die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-6 und IL-12 in Monozyten (Zhang Y et al. (2012). Neben den inhibitorischen Wirkungen, resultiert die Aktivierung des VDRs in einer Verstärkung der IL-10-Produktion, CCR10Expression und CD38-Expression in B- und T-Lymphozyten (Shirakawa AK et al. 2008; von Essen MR et al. 2010)

Auch Beta-Zellen im Pankreas exprimieren den Vitamin D-Rezeptor. Mehrere Studien wiesen eine signifikante Assoziation zwischen einem niedrigen Serum 25(OH) Vitamin D3-Status und dem Auftreten von T1Diabetes mellitus nach (Svoren BM et al. 2009).

Weiterhin wird VDR in verschiedenen Tumorzelllinien exprimiert. Diese Beobachtung hat im Zusammenhang mit der bekannten antiproliferativen Wirkung von 1,25(OH)2D3 zur Einbeziehung von Vitamin D bzw. Vitamin-D-Analoga in die Entwicklung neuer Ansätze in der Tumortherapie geführt. Inzwischen haben sich Vitamin-D-Analoga als effektive Proliferationshemmer in verschiedenen In-vitro-Systemen bewährt.

In der Epidermis konnten Rezeptoren für 1,25(OH)2D3 bisher im Stratum basale, im Stratum spinosum und granulosum sowie in der Wurzelscheide des Haarfollikels und in Hautfibroblasten nachgewiesen werden. Die Wirkung besteht auch hier primär in einer Hemmung der Proliferation bzw. Stimulation der Zelldifferenzierung.

Mutationen und Polymorphismen:

• Nachweislich sind zahlreiche genetische Polymorphismen und Mutationen des VDR-Gens mit großen Unterschieden zwischen einzelnen ethnischen Gruppen. Diese Unterschiede gehen mit unterschiedlicher Knochendichte, unterschiedlicher Neigung zu Hyperparathyreoidismus, Resistenz auf Vitamin-D-Therapie, Empfänglichkeit für Infekte und Neigung für bestimmte Autoimmunkrankheiten und Tumorerkrankungen einher. Weiterhin sind VDR-Polymorphismen mit einer erhöhten Inzidenz an Nephrolithisis verbunden. (Gonzales et al. 2019).
• Eine Mutation im Vitamin-D-Rezeptor führt zu der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ 2.
• Vitamin-D-Rezeptor-Mutationen sind mit der klinischen Aktivität von Asthma bronchiale verbunden. (Santos HLBS et al. 2018).

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