Morbus Whipple K90.8; M14.8

Zuletzt aktualisiert am: 31.10.2019

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Intestinale Lipodysthrophie; Morbus Whipple; T whipplei infection; Whipple-Krankheit; Whipple`s Disease

Erstbeschreiber

George Hoyt Wipple 1907

Definition

Seltene, chronisch-rezidivierende, systemische Infektion durch das Bakterium Tropheryma whipplei, klinisch gekennzeichnet durch Diarrhö/Steatorrhö, Abdominalschmerzen, Malabsorptionssyndrom, starker Gewichtsverlust und andere extraintestinale Symptome (Feurle EG et al. (2015). Obwohl das Bakterium häufig nachweisbar ist, erkranken nur sehr wenige Menschen an einem Morbus Whipple (El-Abassi R et al. 2017). So lag in einer größeren italienischen Population (n=1240) die durchschnittliche Besiedlungsrate mit Tropheryma whipplei bei 6.9% (Italiener: 4,9%/Migranten:9,3%). Die jüngeren Probanden zeigten eine höhere Besiedlung mit Tropheryma whipplei als die älteren (12.7 vs 5.9%). Bei Kindern < 10 Jahre fand sich eine Prävalenz von 17.3 gegenüber 7,3% bei älteren Kindern (Beltrame A et aal. 2019).

Erreger

Tropheryma whipplei (stäbchenförmiges Bakterium), Spezies der Aktinobakterien, Ordnung Aktinomyzeten. Die Erreger persistieren sowohl intra- als auch extrazellulär. Keine Übertragung von Mensch zu Mensch. Der Infektionsweg ist unklar.

Vorkommen/Epidemiologie

Weltweites Vorkommen; gehäuft in ländlichen Gebieten. In Deutschland selten: ca. 20-50 Fälle/Jahr. m:f= 3:1 (Feurle GE et al.  2010)

Ätiopathogenese

Der Erreger Tropheryma whipplei ist in der Umwelt, z. B. in Abwässern, weit verbreitet. Bei etwa 2% bis 4 % der Bevölkerung liegt eine asymptomatische Kolonisierung des Darmlumens vor. Tropheryma whipplei führt bei genetisch disponierten Menschen zu einer systemischen Erkrankung.   Seltener sind lokalisierte Formen der T. whipplei Infektion, z. B. an Herzklappen oder im ZNS.

Assoziation mit HLA B7-Antigen in 25-30% der Fälle. Familiäre Häufung und Clusterbildungen sind beschrieben.

  • Ein Defekt der zellulären Abwehr (T-Lymphozyten und Monozyten-Makrophagenfunktion) scheint Hauptursache in der Pathogenese darzustellen, allerdings ist die vollständige Pathogenese bisher nicht genau geklärt.
  • Es erfolgt die Phagozytose der Erreger durch Makrophagen im oberen Dünndarmabschnitt; die Makrophagen verursachen einen Lymphstau. Daraus entsteht häufig eine Blockade der Nährstoffaufnahme im Dünndarm mit Malabsorptionssyndrom.

Manifestation

 

V.a. weiße Männer im Alter zwischen 30 und 60 Jahren. M. Whipple Patienten sind bei Diagnosestellung im Durchschnitt 55 Jahre alt. In einer rheumatologischen Klientel beliefen sich die jährlichen Wipple-Inzidenzen auf 3.6/100000 Einwohner ((Feurle GE et al.  2010, Herbette M et al. 2018).

Klinisches Bild

Im Vordergrund steht die intestinale Symptomatik, die oftmals erst nach vielen Jahren ihre maximale Ausprägung erreicht. Typischerweise zeigen sich Diarrhoen, Gewichtsverlust, abdominelle Schmerzen, Malabsorptionssyndrom; seltener nichtvirale Hepatitiden bzw. Ikterus. In der Dünndarmendoskopie imponiert die Lymphstauung durch eine Schleimhautschwellung mit weißlichen Tüpfelungen (Schneegestöber).

Die Allgemeinsymptomatik ist unspezifisch: Fieber, Nachtschweiß, Gelenkbeschwerden (oftmals lange vor gastrointestinalen Symptomen), Myalgien. Lymphadenopathie.

Integument: Purpura (30% der Fälle); bei Leberbeteiligung Ikterus.  Gelegentlich stark juckende oder brennende Erytheme; auch Blasen, Bläschen, Quaddeln, Papeln, Pusteln. Das Bild kann an eine Dermatitis herpetiformis erinnern. Weiterhin sind die Whipple-Patienten durch eine diffuse Hyperpigmentierung von Haut und Schleimhäuten ungeklärter Ätiologie auffällig. Bemerkenswerterweise wird Tropheryma-whipplei bei voll ausgeprägter Wipple-Symptomatik auch in scheinbar unbefallener Haut angetroffen, sodass davon ausgegangen wird, dass die Haut als Reservoir für dieses Gram-positive Bakterium dient (Angelakis E et al.2010). Spezifische Hautveränderungen sind hingegen selten und äußeren sich als septale Pannikulitis mit PAS-positiven Makrophagen in denen das Tropheryma-whipplei-Antigen nachweisbar war (Canal L et al. 2014). Weiterhin wurde über eine eosinophile Vaskulitis und eine Dermatomyositis als Manifestationen einer Wipple-Erkrankung berichtet (Al-Hamoudi W et al.2007, Helliwell TR et al. 2000) und im Rahmen eines immunologischen Rekonstitutionssyndroms über ein Erythema nodosum.

Herz: Symptomatik ähnlich Herzinsuffizienz und Angina pectoris. Endokard, Myokard, Perikard, Klappen, Koronararterien können befallen sein.

Knochenveränderungen, Arthralgien (Leitsymptom!).

Neurologie/Psychiatrie (ca. 10% der Fälle): Kopfschmerz, Konzentrationsstörungen, Hirnnervenausfälle, Epilepsien, Depressionen, Demenz, Kopfschmerz, Parkinsonismus, Apathie, Tinnitus, Ophthalmoplegie, Dysarthrien.

Lunge: Husten, Atemnot, Pleuritis, Pleuraerguss.

Labor

Eisenmangelanämie.

Leukozytose.

BSG- und CRP-Wert-Erhöhung.

Eiweißmangel (Albumin).

Vitamin B12- und Folsäuremangel.

Kalzium-, Kalium- und Phosphatmangel

Anämie, Albumin↓, Ferritin↓; IgM und IgA ↓;  

Histologie

  • Darm: Verquollene Darmzotten, atrophisches Epithel, weite Lymphgefäße, in der Mukosa Speicherzellen mit Lipidtropfen und anfärbbaren Bakterien im Zytoplasma. In der PAS-Färbung des Darmpräparates zeigen sich PAS-positive SPC-Zellen (siccle particles containing cells).
  • Leber: granulomatöse Hepatitis.

Diagnose

Bei Verdacht auf M. Whipple soll als erste diagnostische Maßnahme eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) mit Entnahme von Duodenalbiopsien erfolgen. Wichtig:  PAS–Färbung des Bioptates, gfls. zusätzlich Durchführung einer PCR zum Antigennachweis. Der Nachweis von Makrophagen, die große Mengen an PAS-positiven Partikeln enthalten, gilt nach wie vor als Diagnosestandard eines M. Whipple, der immer primär eingesetzt werden soll  (Von Herbay A et al. 2001; Von Herbay A et al. 1996). Ergänzend: Ziehl-Neelsen Färbung zum Ausschluss einer Mykobakteriose.

In vielen Fällen von M. Whipple sind im Rahmen einer Gastroskopie keine makroskopischen Auffälligkeiten der duodenalen Mukosa zu erkennen, jedoch können weißlich-gelbliche Mukosaveränderung in der Duodenalschleimhaut und eine erkennbare Zottenabflachung in der Zoomendoskopie oder Mosaikmuster bei der Chromoendoskopie ein Hinweis auf einen M. Whipple sein  (Lagier JC et al. 2010). Erythematöse und/oder erosive Veränderungen im Duodenum sind nicht typisch. Bei jedem klinischen Verdacht sollen mehrere Biopsien an verschiedenen Stellen entnommen werden, da die Infiltration durch Makrophagen fleckförmig sein kann, und weil die histologische Untersuchung positiv ausfallen kann, auch wenn gastrointestinale Symptome fehlen. Im Gegensatz zur Diagnostik aus dem Gastrointestinaltrakt und der Lunge ist die T. whipplei PCR bei der Diagnostik in Körperflüssigkeiten (Liquor, Synovialflüssigkeit, Pleuraerguss, Ascites, etc.) bei antibiotisch nicht vorbehandelten Patienten eindeutig und unersetzlich. 

Assoziierte Erkrankungen: Vereinzelt wurden Assoziationen mit Lymphomen, Amyloidose, Candidasepsis sowie (häufiger) mit Gardia lamblia Infektion berichtet.

Differentialdiagnose

Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises; Lyme-Borreliose; M. Reiter; Sarkoidose; Tumorerkrankungen; neuropsychiatrische Erkrankungen.

Komplikation

Starke Rezidivneigung (vom Gehirn ausgehend).

Interne Therapie

Bei M. Whipple soll eine antibiotische Therapie mit Ceftriaxon/Cotrimoxazol durchgeführt werden:

Anschließend: Cotrimoxazol 960 mg 2 x 1 täglich per os über 1 Jahr

Alternativ: Doxycyclin 100 mg 2 x tgl. per os + Hydroxychloroquin 200 mg 3 x tgl. per os über 1 Jahr. Im Anschluss meist Doxycyclin lebenslang. Bei ZNS Befall zusätzlich: 960 mg Cotrimoxazol 5 x tgl. bis Liquor PCR negativ, dann 2 x tgl. per os

Eine im Rahmen des M. Whipple auftretende T. whipplei Endokarditis kann unter der empfohlenen Therapie auch ohne Herzklappenresektion ausheilen, sofern die Klappe nicht zu stark geschädigt ist, jedoch liegen hierzu keine prospektiven Daten vor (Feurle EG et al. (2015). 

Arzneimittelunverträglichkeit: Bei Unverträglichkeit von Ceftriaxon, sollte Meropenem und bei Unverträglichkeit von Cotrimoxazol, Doxycyclin verabreicht werden.

Nebenwirkungen:

  • Jarisch-Herxheimer Reaktion: seltene, hoch fieberhafte Komplikation. Fieber tritt unmittelbar nach der erstmaligen Gabe von Antibiotika auf und persistiert bis zu 48 Stunden an (s.a. unter Syphilis). Außer antipyretischen Maßnahmen besteht keine Indikation zur Therapie.
  • Inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS): nach Beginn der Antibiose: Fieber, Polyarthritis, Orbitopathie, Dünndarmperforation, Erythema nodosum, Pleuritis. In einer Kohorte von 142 Patienten mit M. Whipple trat bei 10% der Patienten IRIS komplikativ auf. IRIS kann auch noch Jahre nach der initialen Antibiotikatherapie auftreten und letal verlaufen (Feurle GE et al. 2010). Therapeutisch ist ein frühzeitiger und zeitlich befristeter Einsatz von Glukokortikoiden wichtig.

Verlauf/Prognose

Unbehandelte Fälle verlaufen progressiv und in den meisten Fällen tödlich.

Nach der antibiotischen Therapie tritt eine klinische Besserung sehr schnell auf, Fieber und Gelenkschmerzen verschwinden innerhalb von wenigen Tagen. Die Darmsymptome klingen innerhalb von 1–4 Wochen ab.

Eine potenzielle Nebenwirkung der Therapie kann ein „Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)“sein.

Nach Therapie sind Rückfälle durchaus häufig und können auch noch Jahre später auftreten. Wenn der Verdacht auf ein Rezidiv besteht, sollte eine erneute Dünndarmbiopsie durchgeführt werden.

Nachsorge

Klinische, laborchemische, bildgebende und endoskopische Kontrollen für 10 Jahre.

Literatur
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