MODY E11.90

MODY ist das Akronym für "Maturity-onset Diabetes of the Young" und bezeichnet eine Gruppe autosomal-dominant vererbter, genetisch heterogener, nicht immer insulinabhängiger Formen des Diabetes. Die MODY-Formen des Diabetes werden durch verschiedene Störungen der Betazell-Funktionen im Pankreas hervorgerufen. Das Körpergewicht der MODY-Patienten ist meist normal. Es werden auch keine der für Typ-1-Diabetes charakteristischen Autoimmunphänomene beobachtet. Selten sind weitere assoziierte Organdysplasien (Augen, Pankreas, Darm).

Die verschiedenen Formen des MODY-Diabetes (n=14) werden ja nach klinischere Symptomatik und Genmutation wie folgt klassifiziert.

• MODY 1: Ursächlich sind autosomal-dominant  vererbte Mutationen im Hepatocyte nuclear factor (HNF)1A/4A-Gen auchHNF4A-Gen bezeichnet. Das Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der die HNF1A-/PDX1-Transkription reguliert. Häufigkeit im MODY-Kollektiv: 3-5%.
• MODY 2: Ursächlich sind Mutationen im Glucokinase–Gen (bisher bekannt > 40 Mutationen). Die Glucokinase katalysiert die Reaktion Glukose zu Glukose-6-Phosphat. Häufigkeit im MODY-Kollektiv: 30-50%
• MODY 3: Mutation im Hepatocyte nuclear factor (HNF)1A/4A-Gen. Das HNF1A-Gen kodiert den Transkriptionsfaktor HNF1alpha, der in den pankreatischen Beta-Zellen die Transkription von Genen reguliert, die an der Insulin-Produktion und Sekretion beteiligt sind. Häufigkeit: etwa 70% der MODY-Fälle werden durch Mutationen im HNF1A-Gen (MODY 3) ausgelöst.
• MODY 4: Seltene Mutation im PDX1-Gen (Chromosom 12q24.31). Das PDX1-Gen kodiert den Transkriptionsfaktor IPF1, der eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Pankreas und der pankreatischen Beta-Zellen spielt. Häufigkeit: MODY-4 betrifft etwa 1% der MODY-Fälle.-
• MODY 5: Mutationen im HNF1B-Gen (Chromosom 17cen-q21.3). Das HNF1B-Gen kodiert den Transkriptionsfaktor TCF2, der u.a. in den pankreatischen Beta-Zellen die Transkription von Genen reguliert, die an der Insulin-Produktion und Sekretion beteiligt sind. Die Mutation führt zu einer pathologisch erniedrigten Insulinbildung. Häufigkeit: die Mutation betrifft etwa 3-5% der MODY-Fälle
• MODY 6: Bei der seltenen MODY 6-Variante liegen Mutationen im NEUROD1-Gen vor, einem Gen das für einen Transkriptionsfaktor kodiert. Über die Bindung an die Promotorregion des Insulin-Gens modifiziert der Transkriptionsfaktor die Expression des INS-Gens. Häufigkeit <1%  der MODY-Fälle.
• MODY 7: Bei der seltenen MODY 7-Variante liegen Mutationen im Gen KLF11 vor. Dieses Gen kodiert einen Zink-Finger-Transkriptionsfaktor und liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 (2p25). Der Transkriptionsfaktor KLF11 reguliert in den pankreatischen Beta-Zellen die Transkription von Genen, die an der Insulin-Produktion und Sekretion beteiligt sind. Häufigkeit <1%  der MODY-Fälle.
• MODY 8: Bei der sehr seltenen MODY 8-Variante liegen Mutationen im CEL-Gen vor, dem Carboxyl-ester-Lipase-Gen das auf Chromosom 9q34.13 lokalisiert ist (Torsvik J et al. 2010) und das für die gallensalzabhängige Lipase (bile salt dependent lipase = Carboxyl-ester Lipase) kodiert. Häufigkeit: <1% der MODY-Fälle.
• MODY 9: Bei der sehr seltenen MODY 9-Variante liegen Mutationen im PAX 4-Gen vor, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, und das auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q32.1) lokalisiert ist. Der kodierte Transkriptionsfaktor spielt eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung der pankreatischen Inselzellen.
• MODY 10: Bei der sehr seltenen MODY 10-Variante liegen monogene, autosomal-dominant vererbte Mutationen im INS-Gen vor. Das INS-Gen, das für Peptidhormon Insulin kodiert, liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11p15.5) und reguliert durch seine Glukose-gesteuerte Aktivität den Insulinspiegel. Häufigkeit: <1% der MODY-Fälle.
• MODY 11: Der sehr seltene MODY 11 wird durch monogene, autosomal-dominant vererbte Mutationen im BLK-Gen hervorgerufen, das auf dem kurzen Arm von Chromosom 8p23.1 lokalisiert ist, hervorgerufen. Das BLK-Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor (B-lymphozytären Tyrosinkinase), der in den pankreatischen Beta-Zellen die Transkription von Genen reguliert, die an der Insulin-Produktion und Sekretion beteiligt sind. Häufigkeit: <1% der MODY-Fälle.
• MODY 12: MODY 12 wird durch monogene, autosomal-dominant vererbte Mutationen im ABCC8-Gen (ATP-binding cassette transporter sub-family C member 8) das für den Sulfonylurea Rezeptor 1 (SUR1) kodiert. Häufigkeit: <1% der MODY-Fälle.
• MODY 13: MODY 13 wird durch heterozygote Mutationen im KCNJ11 –Gen (Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily J Member 11) das auf Chromosom 11p15 lokalisiert ist und für KIR6.2 kodiert, einer Untereinheit des ATP-sensitiven Kaliumkanals. Häufigkeit: <1% der MODY-Fälle.
• MODY 14: MODY 14 wird durch eine heterozygot vererbte Mutationen im APPL1-Gen ausgelöst. Das Gen ist auf dem Chromosom 3p14.3 lokalisiert und kodiert für das Adaptorprotein im Insulin und den Adiponectin-Signalweg.

Bei dem Gesamtkollektiv der Diabetiker leiden je nach untersuchter Population 1,0-6,3% an einer monogenen Form des Diabetes mellitus (Aykut A et al. 2018; Delvecchio M et al. 2017). 

Trotz erheblicher Schwankungen in der Prävalenz von MODY-Subtypen in den verschiedenen Populationen werden die häufigsten Mutationen bei Gene des Hepatozyten-Kernfaktors 1alpha (HNF1A) und der Glukokinase (GCK) gefunden. Diese Mutationen verursachen  MODY 3 bzw. MODY 2. Der Anteil dieser beiden Subtypen beträgt bis zu 90% aller MODY-Fälle. In einigen europäischen Ländern, einschließlich UK, den Niederlanden und Dänemark, ist die häufigste Form von monogenem Diabetes der Typ MODY 3 (Mutation von HNF1A), in Spanien, Italien, Frankreich, Deutschland und der Tschechischen Republik jedoch ist die häufigste Form MODY 2 (Mutation von GCK).

Die MODY-Subtypen 1–5 sind die am besten untersuchten und am gründlichsten beschriebenen Formen der Krankheit. Die anderen Subtypen sind sehr selten. Entsprechend sind die Daten zu ihren klinischen Merkmalen und Behandlungsmöglichkeiten entsprehend dürftig. (Ovsyannikova AK et al. 2016).

Ursächlich für die Entstehung des „maturity onset diabetes of the young“ sind Mutationen in verschiedenen Genen, die an der Sekretion von Insulin in den Betazellen beteiligt sind. Die Insulinwirkung selbst ist nicht gestört, es besteht demnach keine Insulinresistenz.

Bis jetzt sind 14 Formen des MODY-Diabetes klar definiert. Den zugrunde liegen Mutationen in verschiedenen Genen des Glukosestoffwechsels. 7 dieser Gene kodieren für die Transkriptionsfaktoren: hepatic nuclear factor (HNF)-1alpha,Transkriptionsfaktor 2 (HNF-1beta), HNF-4alpha, Insulin promoter factor-1, NeuroD/BETA2, KLF11,PAX4. Diese Gene werden in den insulinproduzierenden Beta-Zellen der Pankreasinseln exprimiert und induzieren in mutiertem Zustand Störungen der Organdifferenzierung oder der Insulinsekretion.

Mody wird meist vor dem 25. Lebensjahr entdeckt und wird klinisch oftmals zunächst als Typ 1 oder Typ 2 Diabetes diagnostiziert und demnach auch unzureichend therapiert. Im praktischen Alltag solle an diese Form des monogenen Diabetes gedacht werden, wenn bei Normalgewichtigen mit diabetischer Stoffwechsellage ein Diabetes diagnostiziert wird, bei dem jedoch keine Antikörper gegen GAD, IA-2 und / oder Inselzellen nachgewiesen werden kann. Differenzialdiagnostisch wichtig ist es auch bei Auftreten eines Gestationsdiabetes einen monogenen Diabetes auszuschließen (s.a.unter MODY2).

Klinische Kriterien für die Verdachtsdiagnose MODY:

• Manifestation im Jugendalter oder frühe Adoleszenz (< 35 Jahre)
• Negativer Antikörpernachweis gegen GAD, IA-2 und/oder Inselzellen
• Ausschluss von Typ 1 und Typ 2 Diabetes oder eines metabolischen Syndroms
• Moderate (Nüchtern-) Hyperglykämie (130-250 mg/dl) vor dem 30. Lebensjahr
• Positiver Glukose-Belastungstest
• Bestehender Gestationsdiabetes
• Permanent niedriger Insulinbedarf (z.B. <0,5 u/kg/d)
• Zystische evtl. familiär gehäuft auftretende Nierenerkrankungen
• Glukosurie
• Nachweis von MODY-Mutationen bei Verwandten 1. Grades

Neueren Studien zufolge sind die genannten Kriterien nicht für alle Falle von MODY zutreffend. So schließen fehlende Diabetesfälle in der Familie einen MODY nicht aus, da der Diabetes bei den milden Formen häufig nicht erkannt wird. Zudem werden ca. 40% der MODY-Patienten erst nach dem 25. Lebensjahr diagnostiziert. In ca. 8% der MODY-Fälle treten “de novo” Mutationen erstmals in der Familie auf und ca. 8-9% der unter 30-jährigen MODY-Patienten sind nicht schlank, sondern übergewichtig.

1. McDonald TJ et al. (2013) Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Ann Clin Bioch em 50:403–415.
2. Bonnefond A et al. (2012) Whole-exome sequencing and high throughput genotyping identified KCNJ11 as the thirteenth MODY gene. PLoS One 7:e37423.
3. Delvecchio M et al. (2014) Low prevalence of HNF1A mutations after molecular screening of multiple MODY genes in 58 Italian families recruited in the pediatric or adult diabetes clinic from a single italian hospital. Diabetes Care 37:e258–e260.
4. Ovsyannikova AK et al. (2016) ABCC8-Related Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY12): Clinical Features and Treatment Perspective. Diabetes Ther 7: 591–600.
5. Thanabalasingham G et al. (2011) Diagnosis and management of maturity onset diabetes of the young (MODY) BMJ 343:d6044.
6. Shields BM et al. (2010) Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 53:2504–2508.