Marfan-Syndrom Q87.40

Zuletzt aktualisiert am: 17.07.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Akrochondrohyperplasie; Dolichostenomelie; Dystrophia mesodermalis congenita; Dystrophia mesodermalis congenita Typus Marfan; Hyperchondroplasie; Marfan-Achard-Syndrom; OMIM 154790; Typus Marfan

Erstbeschreiber

Marfan, 1896; Achard, 1902

Definition

Generalisierte, autosomal-dominant (25% Neumutationen) vererbte,  Multiorganerkrankung (häufigste hereditäre Bindgewebserkrankung) durch Degeneration der elastischen Fasern mit Beteiligung von Auge, Skelett, kardiovaskulärem System und Haut. Die Hautveränderungen sind nicht spezifisch, können jedoch wertvolle monitorische Indizien sein. Kardiovaskuläre Probleme  bestimmen Krankheitsverlauf, Prognose und Lebenserwartung. Der Erkrnakung liegt eine Mutation im Fibrillin-1-Gen zugrunde. Fibrillin-1 ist Bestandteil von Mikrofibrillen, die für Synthese und Homöostase des elastiscchen Fasernetzes und für die Sequestrierung und Aktivierung von TGF-beta wichtig sind.   

Vorkommen/Epidemiologie

Prävalenz : 3-10/10.000 Einwohner. Keine Geschlechtsdominanz

Ätiopathogenese

TypI: Überwiegend autosomal-dominanter Erbgang, in 15% sporadische Vererbung von Mutationen des FBN1-Gens (Fibrillin1 Gen; Genlokus: 15q15-21.1) mit konsekutiver Störung des Aufbaus von Mikrofibri1llen im Binde- u. Stützgewebe. Alterseffekt des Vaters wird diskutiert.

In 70% der Fälle familiäre Häufung, in 25% Neumutationen bei durchschnittlich erhöhtem väterlichem Alter (36 versus 29 Jahre).

TypII: Bei dem Typ II (die Zugehörigkeit zum Marfan-Syndrom wird inzwischen in Zweifel gezogen, möglicherweise liegt ein Loeys-Dietz-Syndrom vor) liegen Mutationen in den Genen TGFB-Rezeptor-1 und TGFB-Rezeptor-2.    

Klinisches Bild

Meist asthenischer großwüchsiger Habitus mit Madonnenfingern, Spinnenfingrigkeit ( Arachnodaktylie), Linsenluxation u.a.
  • Haut: Striae cutis distensae (24%) über Brust, Schulter, Oberschenkel (ohne Übergewicht!), Elastosis perforans serpiginosa.
  • Augen: Linsenektopie (60% ab dem 4. LJ), evtl. mit Iridodonesis (= Irisschlottern, nicht etwa "Linsenschlottern"), Myopie (34%), Katarakt, Retinaablösung.
  • Skelett: Arachnodaktylie, lange Extremitätenknochen, Olichostenomelie = "Langschmalgliedrigkeit" (77%), langer, schmaler Kopf, Kyphoskoliose (44%), gotischer Gaumen (60%), lange Rippen, Pectus excavatum oder carinatum. Plattfüße, Genu recurvatum, Überstreckbarkeit der Gelenke (56%), Gelenkdislokationen.
  • Kardiovaskuläres System (98%): Störungen entwickeln sich im Laufe der Zeit infolge der verminderten mechanischen Belastbarkeit: Aortenaneurysmen, vor allem in der aufsteigenden Aorta, Mitralklappeninsuffizienz (floppy valvae) (66%).
  • Lunge: Apikale Lungenzysten, rezidivierender Pneumothorax (5%).
  • Ektasie der lumbosakralen Dura (67% bei Erwachsenen im mittleren Alter von 36 Jahren).

Diagnose

Die Diagnose (Vorgaben der revidierten Ghent-Nosologie/Loeys BL et al. 2010) kann klinisch gestellt werden, wenn bei negativer (oder positiver) Familienanamnese folgende Konstellationen vorliegen:

 

I.Patient ohne positive Familieanamnese für Marfan-Syndrom

Aortenwurzelektasie oder –dissektion und Linsenluxation

Aortenwurzelektasie oder –dissektion und FBN1-Mutation

Aortenwurzelektasie oder –dissektion und systemische Beteiligung (Punktescore =/>7 Punkte)

Linsenluxation und FBN1-Mutation mit Aortenwurzelektasie oder –dissektion

 

II. Patient mit positiver Familienanamnese für Marfan-Syndrom

Verwandter 1. Grades erfüllt die diagnostischen Kriterien für das Marfan-Syndrom

Fibrillin-1-Mutation nachgewiesen

Linsenluxation

Systemische Beteiligung (Punktescore =/<7)

Aortenwurzelektasie

 

 

Merkmal und Punktbewertung (System-Beteiligung bei =/>7 Punkten; jeweilige Punktzahlen in Klammern)

Positives Hand- und Daumenzeichen (3)

Positives Hand- oder Daumenzeichen (1)

Kielbrust (2)

Trichterbrust oder Thoraxasymmetrie (1)

Knickfuß (2)                                                                                                                                            

Senkfuß (1)

Pneumothorax (2)

Duraektasie, radiologischer Nachweis (2)

Protusio acetabuli, radiologischer Nachweis (2)

Verhältnis von Armspanne zu Körpergrösse grösser als 1,05 (ohne schwere Skoliose) (1)

Reduzierte Ellbogenextension (=/<170°) (1)

Mindestens 5 faziale Symptome (Langschädel, Enophthalmus, lateral abfallende / antimongoloide Lidachsen, Molarhypoplasie, Retrognathie) (1)

Striae der Haut (1)

Myopie (>3 dpt) (1)

Mitralklappenprolaps (1)

 

Therapie

Eine kausale Therapie ist nicht möglich.
  • Primäre Prophylaxe: Genetische Beratung (50% Übertragungsrisiko). Pränatale Diagnostik ist bei bekannter Mutation in der Familie molekularbiologisch möglich.
  • Sekundäre Prophylaxe und Behandlung: Regelmäßige echokardiographische Kontrollen, speziell wichtig während der Schwangerschaft; Endokarditisprophylaxe bei Aorten- und Mitralinsuffizienz; rechtzeitige herzchirurgische Korrektur, evtl. die noch experimentelle Prävention der Aortendilatation mit β-Blockern. Konservative und chirurgisch-orthopädische Maßnahmen; evtl. frühzeitige Pubertätseinleitung zur Wachstumsreduktion und besseren Behandlung der Kyphoskoliose. Augenkontrollen (Netzhautablösung). Angepasster Lebensstil: Keine körperliche Überforderung, kein Mannschaftssport mit Körperkontakt.

Verlauf/Prognose

Abhängig von den kardiovaskulären Komplikationen, beträgt die Mortalität 90% bei kardialem Befall. Die mittlere Lebenserwartung ohne entsprechende Behandlung beträgt ca. 32-35 Jahre.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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  2. Achard EC (1902) Arachnodactylie. Bull Mem Soc Med Hop Paris 19: 834-843
  3. Benjamin IJ (2001) Matrix metalloproteinases: from biology to therapeutic strategies in cardiovascular disease. J Investig Med 49: 381-397
  4. Collod-Beroud G et al. (2002) Marfan syndrome in the third Millennium. Eur J Hum Genet 10: 673-681
  5. Cook JR et al. (2014) Clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of the Marfan syndrome. Adv Exp Med Biol 802:77-94.
  6. Dieckmann C et al. (2003) Marfan Syndrome: Pathogenesis, Phenotypes and Diagnostic value, of various Imaging Techniques. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 175: 1482-1489
  7. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE et al. (1991) Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature 352: 337-339
  8. Hollister DW, Godfrey M, Sakai LY, Pyeritz RE (1990) Immunohistologic abnormalities of the microfibrillar-fiber system in the Marfan syndrome. N Engl J Med 323: 152-159
  9. Kainulainen K, Pulkkinen L, Savolainen A et al. (1990) Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. N Engl J Med 323: 935-939
  10. Lee B, Godfrey M, Vitale E et al. (1991) Linkage of Marfan syndrome and a phenotypically related disorder to two different fibrillin genes. Nature 352: 330-334
  11. Loeys BL et al.(2010) The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome.
    J Med Genet 47:476-85. 

  12. Marfan AB (1896) Un cas de deformation congenitale des quatre membres plus prononcee aux extremites caracterisee par l'allongement des os avec un certain degre d'amincissement. Bull Mem Soc Med Hop Paris (ser. 3) 13: 220-226

  13. Milewicz DM et al. (1992) Marfan syndrome: defective synthesis, secretion, and extracellular matrix formation of fibrillin by cultured dermal fibroblasts. J Clin Invest 89: 79-86
  14. Pyeritz RE (1993) The Marfan syndrome. In: Royce PM, Steinmann B (eds) Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. Wiley-Liss, New York, S. 437-468
  15. Pyeritz RE et al. (1979) The Marfan's syndrome: diagnosis and managment. N Engl J Med 300: 772
  16. Raghunath M, Superti-Furga A, Godfrey M, Steinmann B (1993) Decreased extracellular deposition of fibrillin and decorin in neonatal Marfan syndrome fibroblasts. Hum Genet 90: 511-515

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