Lysosomale Speicherkrankheiten

Gruppe von > 50 hereditären Stoffwechselerkrankungen, die durch Fehlfunktionen im Lysosom ausgelöst werden. Das Lysosom ist eine, in nahezu allen eukaryontischen Zellen vorhandene, Zellorganelle. Lysosome enthalten zahlreiche saure Hydrolasen z.B. Proteasen, Nukleasen, Lipasen. Ihre wichtigste Aufgabe ist die hydrolytische Spaltung von körperfremden oder körpereigenen Substanzen (Proteine, Polysaccharide, Nukleinsäuren, Glykolipide). Lysosomen fungieren somit als eine Art "Müllschlucker", der, die bei Stoffwechselprozessen angefallenen Abbauprodukte der Zelle abräumt.  

Generell werden die lysosomalen Speicherkrankheiten in drei Gruppen eingeteilt in:

• schwere infantile
• mittelschwere juvenile
• milde adulte Formen.

Je nach akkumulierter Stoffklasse unterscheidet man:

• Mukopolysaccharidosen
• Mukolipidosen (ML)  
• Sphingolipidosen
• Oligosaccharidosen
• Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen  (Amaurotische Idiotie)
• sonstige

 

Bisher bekannte Krankheitsbilder mit mutiertem Enzym/Transporter sowie dem zugehörigen Chromosom/Genlocus 

Mukopolysaccharidosen

Mukopolysaccharidosen basieren auf einem Defekt der lysosomalen Glykosidasen. Sie führen zur Akkumulation von Proteoglykanen.   

Pfaundler-Hurler-Krankheit (MPS I-H)  Enzymdefekt der α-L-Iduronidase (Genlokus: 4p16.3)

Scheie-Krankheit (MPS I-S)  Enzymdefekt der α-L-Iduronidase (Genlokus:4q16.3)

Hurler-Scheie-Krankheit (MPS I-H/S)  Enzymdefekt der α-L-Iduronidase (Genlokus:4q16.3)

Morbus Hunter (MPS II) Enzymdefekt der Iduronat-2-Sulfatase (Genlokus:Xq27.3-28)

Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA) Enzymdefekt der Heparansulfatsulfamidase (Genlokus:17q25.3)

Sanfilippo-Syndrom Typ B (MPS IIIB) Enzymdefekt der α-N-Acetylglukoseamidase (Genlokus:17q21)

Sanfilippo-Syndrom Typ C (MPS IIIC) Enzymdefekt der Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase (Genlokus:8p11.1)

Sanfilippo-Syndrom Typ D (MPS IIID) Enzymdefekt der N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase (Genlokus:12q14)

Morquio-Syndrom Typ A (MPS IVA) Enzymdefekt der N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase (Genlokus:16q24.3)

Morquio-Syndrom Typ B (MPS IVB) Enzymdefekt der β-Galactosidase (Genlokus:3p21.3)

Morquio-Syndrom Typ C (MPS IVC)

Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI)  Enzymdefekt der Arylsulfatase B (Genlokus:5q11-13)

Sly-Syndrom (MPS VII) Enzymdefekt der β-Glucuronidase (Genlokus:7q21.1-11)

Mukolipidosen (ML)  

Mukolipidosen bieten eine Kombination der Symptome von Mukopolysaccharidosen (Beteiligung von Haut, Knorpel etc.) und Lipidosen

Sialidose Typ II (ML Typ I) Enzymdefekt der Neuraminidase (Genlokus:6p21.3)

I-Zell(krankheit (ML Typ IIα/β) Enzymdefekt der Phosphotransferase (Genlokus:12q23.3)

Pseudo-Hurler Polydystrophie (ML Typ IIIα/β) Enzymdefekt der Phosphotransferase (Genlokus:12q23.3)

Sialolipidose (ML Typ IV) Enzymdefekt von Mucolipin-1 (Genlokus:19p13.3-p13.2  - MCOLN1)

 

Sphingolipidosen

Bei den Lipidosen liegt ein Defekt der lysosomalen Lipasen zugrunde. Je nach akkumulierten Lipiden werden weitere Subtypen unterschieden: Sphingolipidosen (z.B. Morbus Gaucher) und Gangliosidosen (z.B. Morbus Fabry). Sphingolipide sind wichtige Bestandteile von Membranstrukturen und spielen eine Rolle bei Proliferation und Differenzierung von Zellen.

GM1-Gangliosidose Typ I Enzymdefekt der β-Galactosidase (Genlokus:3p21.3  - GLB1)

GM1-Gangliosidose Typ II Enzymdefekt der β-Galactosidase (Genlokus:3p21.3)

GM1-Gangliosidose Typ III Enzymdefekt der β-Galactosidase (Genlokus:3p21.3)

Tay-Sachs-Krankheit Enzymdefekt der β-Hexosaminidase A (Genlokus:15q23-24 - HEXA)

Sandhoff-Krankheit Enzymdefekt der β-Hexosaminidase A & B (Genlokus:5q13 HEXB)

Tay-Sachs-Syndrom AB Variante GM2-Aktivator-Mangel (Genlokus:5q31.3-q33.1)

Morbus Fabry Enzymdefekt der α-Galactosidase (Genlokus:Xq22 GLA)

Morbus Gaucher (nicht neuronopathische Form) Enzymdefekt der Glucocerebrosidase (Genlokus:1q22  GBA)

Morbus Gaucher (akute neuronopathische Form) Enzymdefekt der Glucocerebrosidase (Genlokus:1q22 GBA)

Morbus Gaucher (chroisch neuronopathische Form) Enzymdefekt der Glucocerebrosidase (1q22 GBA)

Morbus Gaucher perinatal letal Enzymdefekt der Glucocerebrosidase (Genlokus:1q22 GBA)

Multipler Sulfatase-Mangel Mangel an Fgly-Generating Enzyme (Genlokus:3p26 SUMF1)

Farber-Krankheit Enzymdefekt der sauren Ceramidase (Genlokus:8p22-p21.3 ASAH)

Metachromatische Leukodystrophie (MLD) Enzymdefekt der Arylsulfatase A (Genlokus:22q13.3 ARSA)

Saposin-B-Mangel Mangel an Saposin B (Genlokus:10q22.1 PSAP)

Morbus Krabbe Enzymdefekt der Galactosylceramidase (Genlokus:14q31 GALC)

Morbus Krabbe atypisch Mangel an SAPOSIN-A (Genlokus:10q22.1 PSAP)

Niemann-Pick-Krankheit Typ A Enzymdefekt der Sphingomyelinase (Genlokus:11p15.4-p15.1 SMPD1)

Niemann-Pick-Krankheit Typ B Enzymdefekt der Sphingomyelinase (Genlokus:11p15.4-p15.1 SMPD1)

Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 Mangel an NPC1-Protein (Genlokus:18q11-q12 NPC1)

Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 Mangel an NPC2-Protein (Genlokus:1424.3 NPC2)

Morbus Gaucher Saposin-C-Mangel Mangel an Saposin C (Genlokus:10q22.1 PSAP

 

Oligosaccharidosen

Verantwortlich sind Defekte der lysosomalen Oligosaccharidasen. Er führt zur Akkumulation von Glykoproteinen. Sie sind sehr selten und betreffen v.a. das ZNS. Es handelt sich häufig um schwere Verläufe mit Krampfanfällen und Muskelschwäche, zusätzlich zu mentaler und motorischer Rückentwicklung.

α-Mannosidose Enzymdefekt der α-Mannosidase (Genlokus:19cen-q12 MAN2B1)

β-Mannosidose Enzymdefekt der β-Mannosidase (Genlokus:4q22-q25 MANBA)

Fukosidose Enzymdefekt der α-Fucosidase (Genlokus:1p34 FUCA1)

Aspartylglukosaminurie Enzymdefekt der Aspartylglukosaminidase (Genlokus:4q32-33 AGA)

Morbus Schindler Typ I Aspartylglukosaminidase α-Galactosaminidase (Genlokus:22q11 NAGA)

Sialinsäure-Speicherkrankheit infantil (ISSD) Defekt des Sialinsäure-Transporter (Sialin)

(Genlokus:6q14-15 SLC17A5)

Sialinsäure-Speicherkrankheit adult (Salla-Krankheit) Defekt des Sialinsäure-Transporter (Sialin) (Genlokus:6q14-15 SLC17A5)

Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom) Defekt des Protektiven Protein (Genlokus:20q13.1 GLB2)

 

Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen  (Amaurotische Idiotie)

Gruppe seltener, hereditärer, bislang noch unheilbarer lysosomaler Speicherkrankheiten, die in unterschiedlichen Formen und Altersstufen auftreten können. Umgangssprachlich wird die NCL als Kinderdemenz bezeichnet.

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1 Defekt der Palmitoyl-Thio-Esterase (Genlokus:1p32 CLN1)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 2 Defekt der Tripeptidyl-Peptidase 1 (Genlokus:11p15.5 TPP1)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 3 (Batten-Syndrom) (Genlokus:16p12.1 CLN3)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4A

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4B

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 5 (Genlokus:13q21.1-q32 CLN5)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 6 (Genlokus:15q21-q23 CLN6)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 7 (Genlokus:4q28.1-q28.2 MFSD8)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (Genlokus:8p23 CLN8)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (nordische Epilepsie) (Genlokus:8p23 CDefekt der LN8)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 9

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 10 (Genlokus:11p15.5 CTSD)

 

Sonstige

Pyknodysostose Enzymdefekt von Cathepsin K (Genlokus:1q21 CTSK)

Morbus Pompe Defekt der Lysosomalen α-Glucosidase (Genlokus:17q25.2-3  GAA)

Cystinose, nephropathisch Defekt des Cystin-Transporter (Genlokus:17p13 TAX1BP3-Gen )

Cystinose, adulte, nicht nephropathisch Defekt der Cystin-Transporter (Genlokus:17p13 CTNS-Gen)

Wolman-Krankheit/CESD Defekt der lysosomalen sauren Lipase (Genlokus:10q23.2–23.3 LIPA-Gen)

Die Gesamthäufigkeit aller lysosomalen Speicherkrankheiten liegt bei etwa 1/ 7500 - 8000 Neugeburten.

Ist die Aktivität eines lysosomalen Enzyms deutlich herabgesetzt, so kann der Abbau der anfallenden Makromoleküle nicht mehr oder nur erheblich langsamer katalysiert werden. Die abzubauenden Makromoleküle reichern sich zunächst in der Zelle, später unkontrolliert auch in der extrazellulären Matrix und so im gesamten Organismus an. Ursächlich für die verminderte oder fehlende Enzymaktivität sind Mutationen der kodierende Gene die zu einer Veränderung des Proteins in seiner Sekundär- oder Tertiärstruktur führen. Die Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) und der Morbus Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-rezessiv vererbt. Von der reduzierten Enzymaktivität sind v.a. Leber, Milz und Haut, aber auch das Nervensystem, Knorpel und Knochen betroffen.

Neben der reduzierten Enzymaktivität können auch fehlende oder defekte Membrantransporter zu einer Anreicherung (Speicherung) von Stoffwechselprodukten in der Zelle führen. Dies konnte bisher bei 5 der bisher bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten nachgewiesen werden.

Für einige Lysosomale Speicherkrankheiten stehen gentechnisch erzeugte Enuzymersatztherapien zur  Verfügung. So beim Morbus Hunter, die Idursulfase,  beim Morbus Gaucher, die Imiglucerase und beim Morbus Fabry die alpha-Galaktosidase.