Lupus erythematodes systemischer M32.9

Zuletzt aktualisiert am: 19.08.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Hautrheuma; late-onset-SLE; Lupus erythematodes integumentalis et visceralis; Lupus erythematodes visceralis; Schmetterlingsflechte; SLE; Systemerythematodes; systemic lupus erythematosus; systemischer Erythematodes; systemischer Lupus erythematodes; viszeraler Erythematodes; viszeraler Lupus erythematodes

Definition

Entzündliche, heterogene, polyorganische Autoimmunkrankheit mit variablem Krankheitsverlauf.

Die Diagnose basiert auf wegweisenden klinischen Symptomen an Haut, Gelenken, Nieren und Zentralnervensystem. Weiterhin auf serologischen (v.a. antinukleäre Antikörper gegen dsDNA) und weiteren allgemein entzündlichen und immunhistologischen Parametern (pathologisch: BSG, alpha2/gamma-Globuline, Komplementaktivierung, Anämie, LDH)

Die klinische Diagnostik erfolgte in der Vergangenheit nach den Kriterien der ARA (American Rheumatism Association), die jedoch die realen klinischen Verhältnisse nur ungenügend widerspiegeln und revidiert werden sollten. Im Jahr 2012 wurde daher von den "Systemic Lupus International Collaberating Clinics - SLICC" eine neue Klassifikation erarbeitet:

Klinische Kriterien (SLICC Kriterien - zitiert n. Petri M et al. 2012):

  • Akut kutaner Lupus erythematodes (inklusive Schmetterlingserythem)
  • Chronisch kutaner Lupus erythematodes (z.B. lokalisierter oder generalisierter diskoider Lupus erythematodes)
  • Orale Ulzera (Gaumen oder Nase)
  • Nicht vernarbende Alopezie (oder diffuses Effluvium)
  • Synovitis oder Druckschmerz (2 oder >2 Gelenke) und Morgensteifigkeit ( 30 min oder länger)
  • Serositis (Pleuritis oder perikardiale Schmerzen, die länger als 1 Tage andauern)
  • Nierenbeteiligung (Einzelurin: Protein/Kreatinin-Ratio oder Eiweiß im 24h-Sammelurin, Disk-Elektrophorese: Proteinurie: >500mg/d oder Zylindrurie)
  • Neurologische Beteiligung (z.B. Epilepsie, Psychose, Myelitis)
  • Hämolytische Anämie
  • Leukopenie (<4.000ul) oder Lymphopenie (<1.000ul)
  • Thrombozytopenie (< 100.000/ul) 

Immunologische Kriterien:

  • Chromatin-Ak
  • ANA-Titer oberhalb des Laborreferenzwertes
  • Anti-dsDNA-Antikörper = Anti-nDNA-Ak -  ds=double stranded -  n=native
  • Anti-ssDNA-Ak  ss= single stranded 
  • Anti-Histon-Ak
  • Anti-Sm-Antikörper
  • Anti-Phospholipid-Antikörper (anti-Cardiolipin- und anti Beta2-Glykoprotein-Antikörper, falsch positiver VDRL)
  • Erniedrigtes Komplement (C3,C4, CH50)
  • Positiver direkter Coombs-Test

Bewertung; =/>4Kriterien (davon mindetens 1 klinisches und 1 immunologisches) oder gesicherte Lupusnephritis + positive ANA, anti-dsDNA (Sensitivität 94%, Spezifität 92%).

 

Einteilung

Der systemische Lupus erythematodes kann je nach Erstmanifestation der Erkrankung in 3 Gruppen unterschieden werden:

  • Juvenile-onset SLE (≤18 Jahre):  18%
  • Adult-onset SLE (>18 - 50 Jahre): 71%
  • Late-onset SLE(>50 Jahre):  11%

Vorkommen/Epidemiologie

Prävalenz: 36/100.000; Inzidenz: 5-10/100.000. Im Kindesalter ist die Prävalenz um eine Zehnerpotenz niedriger anzusetzen. In Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit lassen sich unterschiedliche Häufigkeiten beobachten, so kommt der systemische LE bei Afrikanern 4mal häufiger als bei Kaukasiern oder Asiaten vor.

Ätiopathogenese

  • Autoimmunerkrankung, wahrscheinlich verursacht durch genetisch induzierte Anomalien des Immunsystems.
  • Bei einem kleineren Teil der Patienten wurde eine Mutation im TREX1-Gen nachgewiesen, einem Gen, das eine intrazelluläre DNase (s.u. Nukleasen) kodiert, die in der Apoptose eine wichtige Rolle spielt. Es gibt Hinweise, dass eine erhöhte Apoptoseneigung und eine verminderte Clearance apoptotischen Materials ein wichtiges pathogenetisches Prinzip darstellen.
  • Auslösende Faktoren:
    • UV-Bestrahlungen (induzieren Apoptose)
    • Medikamente (Antihypertensiva, Procainamid, Antikonvulsiva, INH, Antibiotika, Antimykotika z.B. Terbinafin, orale Antikonzeptiva, Thiaziddiuretika, NSAR, Atorvastatin)
    • Traumen, psychischer Stress, Gravidität
    • viszerale Grunderkrankungen (Tuberkulose, Hepatitis, Nierenerkrankungen).
  • Es gibt Hinweise darauf, dass B-Zellen von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes eine verminderte regulatorische Kapazität gegenüber CD4+T-Zellen (s.u. regulatorische B-Zelle) aufweisen und zwar unabhängig von deren Herkunft.
  • Auch regulatorische T-Zellen (Treg) spielen in einem gesunden Organismus eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Autoimmunkrankheiten.

Manifestation

  • Vor allem bei jüngeren Erwachsenen auftretend.
  • Verhältnis von Frauen zu Männern (w:m) liegt bei 4:1.
  • Der sog. "late onset SLE" tritt nach dem 50.Lj. auf (w:m=2:1).
  • Der sog. juvenile onst SLE tritt durchschnittlich im Alter von 12 Jahren auf (w>m; Inzidenz 0,9/100.000/Jahr); bevorzugt bei Afroamerikaner; seltener Kaukasier.    

Klinisches Bild

  • Allgemeinsymptome sind bei 95% der SLE-Patienten nachweisbar: Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Arthralgien.
  • Weitere Organveränderungen: Polyarthritis, bei 50 - 65% der SLE-Patienten finden sich Nierenbeteiligung (Lupus-Nephritis, nephrotisches Syndrom), Lymphknotenschwellungen, feuchte Pleuritis (40-60%) seltener sind Lupuspneumonitis oder Lungenfibrose, Hepatosplenomegalie, Endo - und/oderPerikarditis (Libman-Sacks-Syndrom) sowie eine Myokarditis mit konsekutiver dilatativer Kardiomyopathie. Weiterhin: Polymyositis, Peritonitis, Gastritis, Kolitis und meist unspezifische neurologische Symptome (15-20%) wie Kopfschmerzen, kognitive Einschränkungen, Psychosen und Depressionen aber auch hinrnorganische Symptome wie Krampfanfälle und eine transverse Myelitis. 
  • Hautveränderungen sind bei etwa 75% der Patienten vorhanden. Bei etwa 25% der Patienten sind sie Erstsymptome der Erkrankung.
  • Die Hautveränderungen können unterteilt werden in häufige und weniger häufig vorhandene sowie in spezifische und unspezifische (Lupus-assoziierte) Hautveränderungen: 
    • Häufig vorhandene spezifische HV:
      • "Schmetterlingserythem": Persistierendes, unscharf begrenztes, schmetterlingsartiges Erythem im Gesicht.
      • Morbilliforme, skarlatiniforme, multiforme, großflächige (rosazea- oder livedoartige) oder bullöse Exantheme (v.a. obere Rücken- und Brustpartien)
      • Lokalisierte, pityriasiforme, fest haftende Schuppung oder spritzerartige Atrophien.
      • Mit zunehmendes Bestandsdauer der Erytheme bilden sich (v.a. bei dem late-onset-Typ)  flächige livid-rote Plaques, bevorzugt im vorderen Brustbereich sowie auch an Schultern sowie den Händen und Fingern aus. Es entstehen in den Plaques flächige (manchmal schmerzhafte) Keratosen, spritzerartige weißliche Atrophien, Teleangiektasien,  Erosionen mit Krusten. Insgesamt kann sich ein poikilodermatisches Krankheitsbild entwicklen (s. Abbn.).        
      • Lokalisierte, fleckige oder diffuse Erytheme und Plaques v.a. an Finger- und Zehenendgliedern.
    • Weniger häufig vorhandene spezifische HV:
    • Assoziierte (nicht spezifische) HV:
  • Schleimhautveränderungen: Ödematöse, livide Enantheme an der Mundschleimhaut mit flächigen, auch großflächigen  Erosionen und Ulzerationen vor allem am harten Gaumen und an der Wangenschleimhaut. Exsudative, verkrustete, zur Atrophie neigende Cheilitis.
  • Der Medikamenten-induzierte (drug-induced lupus), weniger schwer verlaufende Lupus erythematodes beschränkt sich i.A. auf folgende Symptomatik: Polyarthritis, Pleuritis/Perikarditis; keine ZNS- oder Nieren-Beteiligung, weiterhin ANA+, häufig Anti-Histon-Ak, meist keine Anti-DNA-Ak!  
  • Um Aktivität und Schaden von mukokutanen Mainfestationen zu erfassen, wurde der CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) entwickelt und validiert.  

Labor

  • Unspezifische Aktivitätserscheinungen:
    • BSG-Erhöhung (korreliert oft mit der Schwere der Krankheitsphase), CRP erhöht.
    • Oft Antikörper-induzierte Zytopenien: Leukopenie, Neutropenie, Linksverschiebung, Lymphopenie, Eosinopenie, Thrombopenie, makrozytäre Anämie.
    • Retikulozyten und LDH erhöht
    • Zeichen der Komplementaktivierung (Erniedrigung von C3 u. C4 oder CH50).
    • Elektrophorese: Hypalbuminämie, Hypergammaglobulinämie.
    • Kryoglobuline, zirkulierende Immunkomplexe möglich
    • In 33% der Fälle falsch positiver Rheumafaktor, aber auch falsch negativer Rheumafaktor ist möglich, Coombs-Test gehäuft positiv.
    • In 25% der Fälle falsch-positive Syphilisserologie (VDRL).
  • Spezifische Aktivitätserscheinungen:
    • ANA: positiv zu 95% (hochtitrig) - Titer korreliert nicht mit der Krankheitakuität!
    • Anti-dsDNS-Ak: positiv zu 70%. Titer korrelieren mit Aktivität (Bemerkung: meist geht der Abfall der Komplementfaktoren parallel zum Titeranstieg!).
    • Anti-Sm -Ak: positiv zu 30%
    • Anti-Ro-Ak (SSA): positiv zu 25%. Erhöhte Titer von SSA (meist in Kombination mit  SSB) finden sich v.a. bei LE-Patienten mit erhöhter Photosensitivität.   
    • Anti-C1q-Ak: korreliert mit Krankheitsaktivität
    • U1-RNP-Antikörper
    • Phospholipid-Antikörper (positiv zu 35%)
    • Urin: je nach Nierenbeteiligung Proteinurie, Hämaturie und Zylindrurie.

 

Antinukleäre Antikörper (homogenes, gesprenkeltes, peripheres oder nukleoläres Muster), Antikörper gegen definierte Zellkernbestandteile (Doppelstrang- und Einzelstrang-DNS-Antikörper, RNS, ENA, Sm-Antikörper), antizytoplasmatische Antikörper (Mitochondrien, Ribosomen, Proteine), Antikörper gegen Blutzellen (Erythrozyten, T- und B-Lymphozyten, Thrombozyten). 30-50% der Patienten weisen Antiphospolipid-Ak auf. Diese können thromboembolische Komplikationen hervorrufen, die als Folge eines Phospholipid-Antikörper-Syndroms gedeutet werden können. S.a.u. Autoantikörper.

 Merke! Der medikamenteninduzierte Lupus erythematodes zeigt häufig H1- und H3-Histon-Antikörper. Histon-AK spielen ansonsten in der DD der Autoimmunerkrankungen keine bedeutende Rolle.

Histologie

Interface-Dermatitis, meist wesentlich weniger prägnant als beim Lupus erythematodes integumentalis. Diskretes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat mit unterschiedlich kräftig ausgebildetem Ödem (je nach Akuität) in der oberen Dermis mit verwaschener dermo-epidermalen Junktionszone. Fokale Epidermotropie mit vakuolärer Degeneration der basalen Keratinozyten.

Direkte Immunfluoreszenz

Lupusbandtest: Granuläre Immunglobulinablagerungen an der Basalmembran (IgG, IgM, C3, IgA); auch in gesunder Haut (bes. bei Sonnenexposition in bis zu 80% der Fälle positiv). Die Wertigkeit des Lupusbandtestes wurde in der Vergangenheit zunehmend in Frage gestellt. In größeren Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass bei positivem Lupusbandtest die Krankheitsaktivität (DNA-AK-Titer und Nierenbeteiligungen größer als in der Kontrollgruppe) höher war als bei negativem Ausfall.

Therapie allgemein

Externe Therapie

Interne Therapie

Verlauf/Prognose

Beginn häufig in der Pubertät. Bei Erstmanifestation < 5 Jahre muss an eine seltene monogene Form gedacht werden. Typisch ist ein schubweiser Verlauf. Prognose quoad vitam abhängig von der Organbeteiligung. In den ersten Jahren der Erkrankung tragen v.a. bakterielle  Infektionen (z.B. auch durch eine immunsuppressive Therapie) zur Mortalität bei. Nach längerer Krankheitsdauer bestimmen kardiovaskuläre Komplikationen die Mortalitätquote. Die Fünfjahres-Überlebensrate bei entsprechender Therapie liegt bei > 90%. Zehnjahres-Überlebensrate: 92%.  

Tabellen

Diagnostische Kriterien der American Rheumatoid Association (ARA) [auch ACR-Kriterien (American College of Rheumatology)] für den systemischen Lupus erythematodes

Schmetterlingserythem: Im Hautniveau oder erhaben, unter Aussparung der Nasolabialfalten.

Diskoide Herde mit festhaftender keratotischer Schuppung und follikulären Keratosen, atrophische Narbenbildung in alten Herden.

Lichtempfindlichkeit (Fotosensibilität).

Gewöhnlich schmerzlose orale oder nasopharyngeale Ulzeration.

Nicht erosive Arthritis, die 2 oder mehr Gelenke betrifft, mit Schmerzen, Schwellung oder Erguss.

Serositis, Pleuritis, Pleurareiben oder Pleuraerguss, Pericarditis, Pericardreiben oder Pericarderguss.

Nierenbeteiligung: Persistierende Proteinurie (> 0,5 g/Tag oder > 3 +, Zellzylinder - Erythrozyten, Tubuluszellen u.a.).

Neurologische Beteiligung: Krampfanfälle bei Fehlen anderer eindeutiger Ursachen (wie z.B. Medikamente oder Stoffwechselentgleisungen); Psychosen bei Fehlen anderer Ursachen (wie z.B. Medikamente oder Stoffwechselentgleisungen).

Hämatologische Störungen: Hämolytische Anämie mit Retikulozytose; Leukopenie < 4.000/μl; Thrombozytopenie < 100.000/μl.

Immunologische Symptome: erhöhter Anti-DNS-Titer; Nachweis von Sm-Kernantigen; Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern; biologisch falsch-positive Syphilisserologie (> 6 Monate).

Antinukleäre Antikörper, ohne Zusammenhang mit einem Medilkament, das mit einem sog. medikamentös induziertem Lupussyndrom assoziiert sein kann.

 

 

 

 

 

Testort

Schulter und oberer Rückenbereich

Testfelder

5 x 8 cm

 

Strahlenquellen

 

Metallhalogenidstrahler (340-400 nm)

UV-B: Fluoreszenstrahler (z.B. Philips TL 12; 285-350 nm)

Strahlendosen

 

UV-A: 3-4 x 60-100 J/cm2

UV-B: 3-4x 1,5fache MED

Ablesung

24, 28, 72 Std. sowie 1, 2, 3 Wochen nach der Bestrahlung

 

 

 

 

 

 

 

 

Hinweis(e)

  • Rauchen ist strikt zu verbieten. Gefahr der Verstärkung der vaskulären Symptome.
  • Weitere Reduktion kardiovaskulärer Risiken: Optimale antihypertensive Therapie. Diese Einstellung ist auch für die Erhaltung der Nierenfunktion wichtig.
  • Osteoporoseprophylaxe: kalziumreiche Ernährung/Supplementierung+Vit D3    
  • SLE und Schwangerschaft: SLE geht nicht mit eingeschränkter Fertilität einher. Schwangerschaft kann Entzündungsaktivität verstärken. Wichtig ist kompetente Betreuung durch Gynäkologen.
  • SLE und Antikonzeption: Östrogen-haltige Antikonzeptiva wurden zeitweise als schubauslösend charakterisiert. Neuere Studien konnten dies nicht bestätigen. Absolute Kontraindikation von Östrogenen besteht bei nachgewiesenen Antiphospholipidantikörpern und Nikotinabusus.
  •  Merke! Der viszerale Lupus erythematodes geht mit einem erhöhten Vaskulitis- und Thromboembolierisiko einher!

  • Schwangerschaften und systemischer LE werden kontrovers diskutiert. Exazerbationen sind bei 30-60% der Pat. zu erwarten. Insbes. sollte eine nephrologische Überwachung der Patientinnen erfolgen, die bereits vor Eintritt der Schwangerschaft renale Probleme hatten.

  • Bei eingetretener Schwangerschaft sollte eine Basistherapie mit Hydroxychloroquin fortgesetzt werden.  Auch Azathioprin und Cyclosporin  bei strenger Indikationsstellung.

  • Impfempfehlungen unter http://dgrh.de/Impfempfehlung.html

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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