Immunogene Hyperthyreose E05.0

Zuletzt aktualisiert am: 28.08.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Autoimmunhyperthyreose; Basedow-Hyperthyreose; Basedow-Syndrom; Grave`s disease; Hyperthyreose immunogene; Immunhyperthyreose; Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow; Morbus Basedow

Erstbeschreiber

Basedow 1840

Definition

Die Immunthyreopathie vom Typ des Morbus Basedow, stellt eine Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen (Struma diffusa, Hyperthyreose) und extrathyreoidalen Manifestationen (endokrine Orbitopathie, prätibiales Myxödem, Akropathie) dar, die mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sein kann. Thyreoideastimulierende Immunglobuline (TSH-R-Ak) sind spezifisch für den Morbus Basedow. Die Diagnose kann durch Anamnese, körperliche Untersuchung, wenige Labortests und ergänzende bildgebende Verfahren sicher und ökonomisch gestellt werden (Menconi F et al. 2014).

Einteilung

  • Hyperthyreose ohne Struma
  • Hyperthyreose mit diffuser Struma
  • Hyperthyreose mit Knotenstruma

Vorkommen/Epidemiologie

Die Inzidenz in MItteleuropa liegt bei 50/100.000 Personen/Jahr; w:m=5:1

Ätiopathogenese

Die Hyperthyreose wird ausgelöst durch den TSH-Rezeptor-Antikörper (T-R-A-K) . Dieser Antikörper wirkt stimulierend auf das Schilddrüsenparenchym.  

Vorliegend ist ein komplexes, multifaktorielles Geschehen; neben einer ethnisch gebundenen genetischen Prädisposition (Li H et al.2013), wobei die Gewebsantigene HLA-B8, -DR3 und -DQA1*0501 bei Kaukasiern eine pathogenetisch bedeutsam sind, spielen multiple immunologische Mechanismen sowie psychosoziale Faktoren und Umwelteinflüsse eine tragende Rolle. Es gibt Hinweise auf eine „molekulare Mimikry“ zwischen Schilddrüsenautoantigenen, Antigenen in extrathyreoidalen Geweben (Orbita, Subkutis der Prätibialregion), bestimmten Stressproteinen, viralen und bakteriellen Antigenen (z.B. Yersinia-enterocolitica-Proteine) und Superantigenen.  Vermutlich wird eine Immunantwort gegen bakterielle/virale Antigene angestoßen, die Ähnlichkeiten mit Antigenen der Schilddrüse, z.B. dem humanen TSH-Rezeptor, aufweisen. Die Folge der stattfindenden Antigen-Antikörper-Reaktion ist die Infiltration des Schilddrüsengewebes durch aktivierte autoreaktive Lymphozyten (CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten, B-Lymphozyten) wobei wahrscheinlich versch. Adhäsionsmoleküle (ICAM-1 und -2, E-Selektin, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) eine pathogenetische Rolle spielen. Aktivierte T-Lymphozyten setzen über gebildete Zytokine und Signalstoffe eine humorale Immunantwort in Gang, die über eine antigenspezifische Stimulation von B-Lymphozyten in thyreodalem und extrathyreoidalem lymphatischem Gewebe zur Ausreifung von spezifischen Plasmazellen führt und so die Bildung von Antikörper gegen TSH-R, Schilddrüsenperoxidase, Thyreoglobulin anregt.

Für die Immunhyperthyreose vom Typ MB spezifisch sind die gegen den humanen TSH-Rezeptor gerichteten Antikörper (TSH-R-Ak). Diese stellen keine einheitliche Population dar, sondern repräsentieren ein heterogenes Spektrum polyklonaler Immunglobuline, die an die unterschiedlichen Regionen des TSH-Rezeptors binden und diesen je nach Bindungsaffinität unterschiedlich stark stimulieren oder blockieren. Sie aktivieren durch ihre Bindung an den TSH-R diverse intrazelluläre Signalwege (vor allem die Bildung von cAMP und IP3) und stimulieren neben der Jodaufnahme und dem Schilddrüsenwachstum die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Weiterhin besitzen die TSH-R-Ak neben ihrer funktionell stimulierenden Wirkung auch immunmodulierende Eigenschaften, die ebenfalls über den TSH-R vermittelt werden.

Manifestation

Bei 2/3 der Patienten manifestiert sich ein MB nach dem 35. Lebensjahr; Frauen sind etwa 5x häufiger betroffen als Männer. Bei Frauen betrifft der Zeitpunkt der Realisierung einer immunogenen Hyperthyreose v. a. die Lebensabschnitte mit erheblichen endokrinologischen Veränderungen wie Pubertät, Peripartalzeit und Klimakterium.

Klinisches Bild

Meist manifestiert sich eine immunogene Hyperthyreose mit der „klassischen“ klinischen Symptomenkonstellation der "Merseburger Trias": Struma (70% der Fälle; bei starker Vaskularisation ist ein Schwirren über dem Schilddrüsenparenchym nachweisbar), Sinustachykardie und Exophthalmus.

Weitere klinische Symptome der Hyperthyreose sind: Gewichtsverlust bei gesteigertem Appetit (Heißhunger), evtl. Hyperglykämie (durch gesteigerten Stoffwechsle mit Mobilisierung der Fett- und Glykogendepots), Schweißneigung, Wärmeintoleranz, Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Atemnot bei körperlicher Belastung, gesteigerte Ermüdbarkeit, Nervosität, feinschlägiger Fingertremor der ausgestreckten Finger, Muskelkrämpfe, Durchfälle.

Eine endokrine Orbidopathie (auffällig durch den Exophthalmus, Lidödem, Fremdkörpergefühl, Konjunktivitis, Lichtscheu, Lidretraktion, retrobulbäres Druckgefühl) kommt bei 40% der Patienten zusätzlich zur Hyperthyreose vor. 

Weiterhin prätibiales Myxödem (5% der Fälle, seltenere Lokalisationen des Myxödems sind Unterarme oder Schulterregionen) (Menconi F et al. 2014). Zuweilen kann bei EO und prätibialem Myxödem eine Akropachie (Hypertrophie der langen Röhrenknochen, distalen Knochenenden und Haut der Extremitäten mit Trommelschlgefingern auftreten (Krützfeld J et al. 2017).  Evtl. Zeichen der Osteoporose (neg. Kalziumbilanz, Hyperkalzurie, erhöhte alkalische Phosphatase).

Bei älteren Patienten mit Immunhyperthyreose vom Typ MB dominieren oligosymptomatische Verlaufsformen mit uncharakteristische Symptomen wie Anorexie, Kraftlosigkeit, Müdigkeit oder Kälteempfindlichkeit, Symptome die häufig als "Alterungserscheinungen" oder neuropsychiatrische Krankheitsbilder verkannt werden.

Auch monosymptomatische Verlaufsformen mit kardialen Arrhythmien (Sinustachykardie, Vorhofflimmern) sind im höheren Alter häufig (Cave: Einsatz jodhaltiger Kontrastmittel kann zu krisenhaften hyperthyreoten Zuständen führen).

Bezüglich Hautveränderungen s.u. Schilddrüsenerkrankungen, Hautveränderungen.

Bildgebung

Sonographie: Sonographisch lassen sich Volumen, Binnenstruktur und Echogenität der Schilddrüse beurteilt und dokumentieren. Die Schilddrüse stellt sich sonographisch bei etwa 75% der Patienten als symmetrische, diffuse Struma mit abgerundeten Schilddrüsenlappen, vergrößerter Tiefenausdehnung und auffällig echoarmem Binnenmuster dar.

Szintigraphie: Szintigraphisch zeigt sich eine diffuse, homogene Mehrspeicherung in einer symmetrisch vergrößerten Schilddrüse mit erhöhter Technetium-Gesamtaufnahme (5 bis 20 Prozent). In Gebieten mit endemischem Jodmangel und erhöhter Prävalenz einer Knotenstruma sind bei etwa 10% der Patienten mit MB sonographisch und szintigraphisch gleichzeitig Zeichen einer funktionellen Autonomie nachzuweisen (Marine-Lenhart-Syndrom). Bei der hypertyhreoten Autonomie findet sich eine unifokale, multifokale oder dissmenierte Radionuklidanreicherung.

 

Labor

TSH-R-Ak (=TRAK) Die Messung der TSH-R-Ak in >95% erhöht, anti-TPO-Ak in 70% erhöht. (der konventionelle TSH-R-Ak-Assay erfasst die Gesamtheit der vorliegenden TSH-R-Ak, ermöglicht jedoch keine Unterscheidung ihrer funktionellen Aktivitäten -Stimulation oder Blockade des TSH-Rezeptors).

TSH basal erniedrigt (=Screening-Test); freies Trijodthyronin (fT3) fast immer erhöht, freies Thyroxin fT4 in 90% erhöht.

Ein normaler basaler TSH-Serumspiegel (0,4 bis 4,0 mU/Liter) schließt eine hyperthyreote Funktionslage mit großer Wahrscheinlichkeit aus (Ausnahmen: TSH-produzierender Hypophysentumor, partielle Schilddrüsenhormonresistenz). Offenbar ohne klinische Relevanz ist der Nachweis von ANA (175%), anti-Ro/SS-A in 2.5%; anti-RNP 2.5%, anti-La/SS-B in 1.9% (Nisihara R et al. 2018).

Diagnose

Anamnese (Jodexposition, Symptome der Hyperthyreose), Klinik (schwirrende Struma diffusa, feuchte Haut, Ruhetachykardie, Tremor, symmetrische Hyperreflexie, endokrine Orbidopathie)

Wegweisende Laborkonstellation

Sonographie: diffuse Echoarmut

Szintigraphie: homogene intensive Radionuklidanreicherung

 

Differentialdiagnose

Differentialdiagnostisch ist bei sonographisch echoarmer Schilddrüse v.a. eine Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto abzugrenzen (chronisch schleichender Verlauf, nur selten eine lediglich transiente Hyperthyreose (Hashitoxicose s.u. chronische lymphozytäre Thyreoiditis – Hashimoto); TPO-Ak und Tg-Ak positiv) (Krützfeld J et al. 2017).

Akute Thyreoiditis: Bakterielle (Streptokokken, Staphylokokken) Entzündung der druckdolenten und vergrößerten Schilddrüse bei immunologisch geschwächten Patienten mit erheblichem Krankheitsgefühl, Schluckschmerzen.

Subakute Thyreoiditis de Quervain (akut auftretende schmerzhafte, diffuse multinodöse Schilddrüse).

Invasiv-fibrosierende Thyreoiditis (Riedel Struma). Sehr selten, „sog. eiseharte Struma“, chronischer Verlauf.

Funktionelle Autonomie der Schilddrüse (syn.: autonomes Adenom): Zeichen der Hyperthyreose, meist höheres Alter. Szintigraphischer und sonographischer Nachweis der autonomen Adenome. Bei der disseminierten Autonomie ist bei Abwesenheit einer EO die initiale Bestimmung der TSH-R-Ak (TRAK-Assay) für die Einordnung einer Hyperthyreose als Immunhyperthyreose vom Typ MB hilfreich. Eine TSH-R-Ak-negative Immunthyreopathie vom Typ MB ohne klinische Zeichen einer EO ist selten (etwa 5%) (Krützfeld J et al. 2017).

Ausschluss von Schilddrüsentumoren (Adenome, Karzinome der Schilddrüse).

Therapie

Operative Therapie

Hinweis(e)

Immunhyperthyreose vom Typ MB mit assoziierten Erkrnakungen:

Immunhyperthyreose vom Typ MB + primär biliäre Zirrhose (Shetty S et al. 2014)

Immunhyperthyreose vom Typ MB +  Immunoglobulin A Nephropathie (Shetty S et al. 2014)

S.a. Schilddrüsenerkrankungen und Hautveränderungen.

Literatur
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  1. Classen M et al. (2004)  In: Classen M et al (Hrsg) Endokrine Erkrankungen. Urban § Fischer  Verlag München,Jena S.319-343
  2. Genovese BM et al. (2013) What is the best definitive treatment for Graves' disease? A systematic review of the existing literature. Ann Surg Oncol 20:660-667. 
  3. Khan I et al. (2015) Grave's disease associated with immunoglobulin A nephropathy: A rare association. Indian J Nephrol 25:248-250. 
  4. Krützfeld J et al. (2017) Schilddrüsenerkrankungen. In:  E.Battegay (Hrsg)Differenzialdiagnose Innerer Erkrankungen.  Georg Thieme Verlag. Stuttgart New York S 1251-1264
  5. Li H et al.(2013) Genetic susceptibility to Grave's disease. Front Biosci (Landmark Ed) 18:1080-1087.
  6. Menconi F et al. (2014) Diagnosis and classification of Graves' disease. Autoimmun Rev 13:398-402. 
  7. Nisihara R et al. (2018) Rheumatic Disease Autoantibodies in Patients with Autoimmune Thyroid Diseases. Med Princ Pract doi: 10.1159/000490569. 
  8. Shetty S et al. (2014) Grave's Disease and Primary Biliary Cirrhosis-An Unusual and Challenging Association. J Clin Exp Hepatol: 4: 66-67. 

 

Disclaimer

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