HER1

HER1 ist das Akronym für „human epidermal growth factor receptor 1“  und bezeichnet eine Rezeptortyrosin-Protein-Kinase, die zur (eng miteinander verwandten) Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGF-Rezeptoren) zugehörig ist. Der aktivierte HER1 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) stimuliert wie HER2 die Zellproliferation über den RAS-MAP-Kinase-Weg und hemmt gleichzeitig die Apoptose über den mTOR-Signalweg.

Die Familie der EGF-Rezeptoren umfasst vier eng miteinander verwandte Mitglieder:

1. EGF-R (ErbB-1)
2. HER2/neu (ErbB-2)
3. HER3 (ErbB-3)
4. HER4(ErbB-4).

HER1-Rezeptoren sind wie die anderen Familienmitglieder dieser Rezeptorgruppe, transmembranärer Rezeptorproteine die Wachstumssignale empfangen und diese über ihre zytoplasmatische Domäne, die als Tyrosin-spezifische Proteinkinase fungiert, an verschiedene Signaltransduktionsketten weiterleitet. Liganden dieser  Rezeptorengruppe sind Mitglieder der Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF). 

Eine Überexpression von EGF-Rezeptoren, so auch für HER1 oder HER2, weist auf eine Transformation einer gesunden Zelle zur Tumorzelle hin (Hossam M et al. 2016). So ist bei zahlreichen malignen Tumoren die Anzahl der EGF-Rezeptoren deutlich erhöht (bis zu 2 Millionen Rezeptoren pro Zelle). Diese Überexpression ist mit einer schlechteren Prognose, geringeren Überlebensraten und vermehrter Metastasierung assoziiert. Dies bezieht sich v.a. auf Bronchial-, Mamma-, Prostata-, Kolon- und Ovarialkarzinome. Bei metastasierten, kolorektalen Karzinomen beträgt die EGFR-Überexpression über 80%. EGFR-exprimierende Karzinome sind resistenter gegenüber Chemotherapien.

Im Einzelnen dimerisieren jeweils zwei transmembranäre EGF-Rezeptoren  nachdem einer der Rezeptoren einen Wachstumsfaktor aus der EGF-Familie gebunden hat. Die isolierte Bindung an einen Rezeptor löst noch keine Wachstumsimpulse aus. Erst die Dimerisierung mit einem zweiten Rezeptor führt an der zytoplasmatischen Rezeptor-Domäne zur aktivierenden Eigenphosphorylierung und damit zur Aktivierung des RAS-MAP-Kinase-Weges. Die Dimerisierung kann zwischen zwei gleichen (homolog) oder aber auch zwischen zwei unterschiedlichen (heterolog) ErbB-Rezeptoren erfolgen. Somit entstehen Homo- bzw. Heterodimere. Über die Signaltransduktionskette, bei der verschiedene Phosphorylierungsreaktionen eine Rolle spielen wird Zellproliferation induziert und Apoptose gehemmt.

Alle vier Mitglieder der Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) -Rezeptoren (HER) sind an Krebserkrankungen beim Menschen beteiligt.

Der monoklonale Antikörper Cetuximab bindet an den Rezeptor HER1 und verhindert so die Bindung des Epidermal Growth Factors. Cetuximab wird in der Behandlung von Darmkrebs eingesetzt.

Gefitinib als kleines Molekül (small molecule), blockiert den EGF-Rezeptor HER1. Geftinib wird in der Behandlung des Lungenkrebses eingesetzt. Erlotinib hemmt nachgeordnete Soffwechselwege von HER1 und HER2 und wird in der Behandlung von Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt.

Die Wirkungen von z.B. Cetuximab und Trastuzumab sind häufig mit der Koexpression anderer HER-Familienmitglieder verbunden. Dies kann durch ein HER-Ligandenbindungsmolekül überwunden werden, das mehrere EGF-ähnliche Liganden bindet und so die ligandenabhängige Rezeptoraktivierung verhindert.

1. Burstein HJ(2005)  The New England Journal of Medicine  353: 1652–1564.
2. Coussens L et al. (1085) Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science 230: 1132–1139.   
3. Cunningham D et al. (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337.
4. Mates M et al. (2015)  Systemic targeted therapy for her2-positive early female breast cancer: a systematic review of the evidence for the 2014 Cancer Care Ontario systemic therapy guideline". Current Oncology  22 (Suppl 1): 114-122.
5. Roy Vet al. (2009) Beyond trastuzumab: small molecule tyrosine kinase inhibitors in HER-2-positive breast cancer. The Oncologist 14: 1061–1069
6. Rusnak Dwet al. (2001) The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer. Cancer Research 61: 7196–7203