Hepatozelluläres Karzinom C22.0

Zuletzt aktualisiert am: 08.09.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

HCC, Leberzellkarzinom, Leberkarzinom; Primäres Leberzellkarzinom

Definition

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine hochmaligne Geschwulst mit rascher Progredienz, deutlich differenten geographischen Inzidenzen sowie mit limitierten therapeutischen Möglichkeiten und Prognosen.

Einteilung

TNM-Klassifikation: Das TNM-Staging-System klassifiziert anhand Tumor-assoziierter Merkmale und ist weltweit als Standard für das onkologische Staging anerkannt. Ebenso wie die amerikanische Klassifikation des AJCC (Edge SB et al. 2010) beruht die TNM-Klassifikation auf Daten, die durch die pathologische Begutachtung von Resektaten bzw. Explantaten gewonnen wurden und beinhaltet Parameter wie die mikrovaskuläre Tumorinvasion, die klinisch und radiologisch nicht erfasst werden können. Sie eignet sich daher vorrangig zur morphologischen Einteilung des Tumors als pTNM-Staging (Llovet JM et al. 1998).   

  • T1 Soliär, ohne Gefäßinvasion
  • T2 Solitär mit Gefäßinvasion oder multipel (≤5cm)
  • T3a Multipel >5cm
  • T3b Invasion größerer Äste der V-portae oder Vv hepaticae
  • T4 Invasion von Nachbarorgane, ausgenommen Gallenblase, Perforation des viszeralen Peritoneum
  • N0 Ohne regionäre Lymphknotenmetastasen (LK)
  • N1 Mit regionären Lymphknoten
  • M0 Ohne Fermnmetastasen
  • M1 Mit Fernmetastasen

Vorkommen/Epidemiologie

Inzidenz: 5/100.000 Einwohner/Jahr. In den letzten 20 Jahren hat die Inzidenz des HCC zeitverzögert zum Auftreten der chronischen Hepatitis-C-Infektion deutlich zugenommen [El-Serag HB et al. 2003). In den Tropen (Afrika, Asien) ist das hepatozelluläre Karzinom z.T. das häufigste Malignom bei Männern (Inzidenz: 100/100.000/Jahr). Weltweit erkranken jährlich zwischen 500.00 - 600.000 Menschen an einem HCC (Jemal A et al. 2011). Damit ist das HCC global gesehen die fünfthäufigste maligne Tumorerkrankung.

Ätiopathogenese

Ein HCC entwickelt sich nur ausnahmsweise in einer gesunden Leber. In den wesentlichen Ländern ist die chronische Virushepatitis (HBV, HCB) und die Leberzirrhose die wichtigste Grunderkrankung (Leberzirrhose ist als Präkanzerose zu werten). Seltener sind Aflatoxine, Nitrosamine, evtl. langjährige Androgen – Östrogentherapie. Im Einzelnen werden versch. Konstellationen wie folgt bewertet:

Virale Hepatitis und HCC: Für die Entwicklung eines HCC bei chronischer Hepatitis gilt grundsätzlich: je höher die Viruslast des Organismus, desto häufiger ist mit einem HCCs zu rechnen (Tseng TC et al. 2012).

Leberzirrhose und HCC: Patienten mit einer Leberzirrhose haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCCs; bis 4% der Patienten mit Leberzirrhose erkranken an einem hepatozellulären Karzinom.

HV-Infektionen und HCC: Das größte HCC-Risiko betrifft Patienten mit Zirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis B/C. Liegt eine Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh A vor, so beträgt die jährliche HCC-Inzidenz etwa 4% (Sangiovanni A et al. 2006; Lok AS et al. 2009)

Alkohol und HCC: Regelmäßiger Alkoholkonsum ist ein wichtiger Kofaktor für die Entwicklung eines HCCs. Bei einer chronischen HCV-Infektion nimmt bei gleichzeitigem hohem Alkoholkonsum (>80 g/Tag) das HCC-Risiko deutlich zu. Bis zu 1/3 (4%-38%) der HCC-Erkrankungen lässt sich auf Alkoholkonsum zurückführen (Fattovich G et al. 2004).

Diabetes und HCC: Das Vorliegen eines Diabetes bei gleichzeitig hohem Alkoholkonsum erhöht das HCC-Risiko deutlich.

Hämochromatose und HCC:  Für die symptomatischen Hämochromatose stellt das HCC eine wesentliche Komplikation dar (Olynyk JK 1999).

Adipositas und HCC: Bei deutlicher Adipositas (Body-Mass-Index > 35) ist das Risiko an einem HCC zu versterben bei Männern um den Faktor 4,52 und bei Frauen um den Faktor 1,68 erhöht (Calle EE et al. 2003).

Manifestation

m: w=3:1; Häufigkeitsgipfel in Europa und USA: 5.-6. Lebensjahrzehnt; in Afrika und Asien: 3.-4. Lebensjahrzehnt.

Klinisches Bild

Druckschmerz im Oberbauch, Gewichtsverlust, Hepatosplenomegali, evtl. tastbare derbe Knoten, evtl. Aszites. Zum Diagnosezeitpunkt in 50% der Fälle meist bereits multilokuläres Wachstum, in 25% Pfortaderthrombose und in 10% Infiltration von Lebervenen und V.cava inferior. 

Das Staging des HCC muss nach der aktuellen TNM-Klassifikation erfolgen. Hierfür werden alle makroskopisch abgrenzbaren Tumor-suspekten Knoten vermessen, lokalisiert und histologisch beurteilt werden (zur Beurteilung abweichender Tumorentitäten: z.B intrahepatisches Cholangiokarzinom oder HCC/CC). Grundsätzlich sollten Knoten bis 2 cm Größe komplett im maximalen Durchmesser untersucht werden. Bei allen größeren Knoten wird ein Paraffinblock pro cm Durchmesser empfohlen. Ausbreitung (z.B. Hilusbereich, Gallenblase, evtl. miterfasste, lokoregionäre Lymphknoten) ist makroskopisch zu prüfen und in der TNM-Klassifikation zu berücksichtigen

 

Bildgebung

Abdomensonographie: Diese Methode ist als risikofreie, nicht-invasive, ubiquitär verfügbare und von Patienten gut akzeptierte Methode das bevorzugte Verfahren zur Früherkennung des HCCs.

CE-US: Zur Charakterisierung eines spezifischen Leberherdes ist der kontrastmittelverstärkte Ultraschall (CE-US) im Nachweis der arteriellen Hypervaskularisation und des späteren Wash-outs eine wichtige ergänzende diagnostische Maßnahme (sie ist als gleichwertig zur MRT und CT zu werten (Forner A et al. 2008). Bemerkung: Die pathophysiologische Grundlage hierfür ist die mit der Tumorgröße und Entdifferenzierung zunehmende Arterialisation, die ab Tumordurchmessern von ca. 1 cm bildgebend sicher nachweisbar wird, sowie die Präsenz von arterioportalen und arteriovenösen Shunts. Im Vergleich zum normalen Lebergewebe führen diese Shunts in der parenchymatösen und späten hepatozytären Perfusionsphase nach Kontrastmittelapplikation zu einem charakteristischen „Auswaschen“ des Kontrastmittels im Tumor, was eine „Kontrastumkehr“ zur Folge hat.

CT: Die CT-Untersuchung ist in der Lage, das HCC mit hoher Treffsicherheit als HCC zu detektieren und zu charakterisieren.

CE-CT: Der Nachweis des typischen Kontrastverhaltens eines Tumorknotens > 3cm mit arterieller Hypervaskularisation und anschließendem Wash-out Phänomen gilt dabei als beweisend für ein HCC. 

MRT: Aufgrund der überlegenen Gewebe-Charakterisierung erlaubt die MRT eine differenziertere Diagnose von HCC-suspekten Läsionen. In der nativen MRT ist ein im T2-gewichteten Bild hyperintenser, und im T1-gewichteten Bild hypointenser Herd hochsuspekt für einen malignen Tumor. Durch Kontrastmittelgabe mit hepatozytenspezifische Gd-haltige Kontrastmitteln diagnostischer Zugewinn. Fehlende Aufnahme des Kontrastmittels in den deutlich späten Aufnahmen (ca. 20 Minuten nach KM-Applikation) gelten als Beleg für eine Entdifferenzierung der Geschwulst.

Nuklearmedizinische Untersuchungsverfahren: Die klassischen nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren wie Gallium-Szintigraphie oder Sulfur-Kolloid-Szintigraphie spielen in der Diagnostik des HCCs keine Rolle mehr. Nach vorliegender Datenlage besteht somit auch für die PET-CT keine Indikation zur primären Diagnostik des HCCs (Lee JE et al. 2012).

Histologie

Biopsie und Histopathologie:

Bioptische Verfahren sollen nur dann eingesetzt werden, wenn sich aus den Befunden eine therapeutische Konsequenz ergeben kann.  Die Bearbeitung und Befundung eines Bioptates soll die Ausdehnung des Tumors (Staging) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation, seinen Typ (Typing) und Differenzierungsgrad (Grading) und den Status des Resektatrandes (R-Klassifikation) sowie den Status der nichttumorösen Leber ermitteln.

Die Diagnose eines HCCs kann in vielen Fällen mit Hilfe der konventionellen Histologie gestellt werden. Sie ist wichtig zur Erfassung des fibrolamelläres HCCs, mischdifferenzierter Tumoren; weiterhin zur Unterscheidung des frühen HCCs vom progredienten HCC; Erfassung von Sonderformen des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, von Lebermetastasen und zur Abgrenzung von benignen Lebertumoren. In Abhängigkeit vom histopathologischen Erscheinungsbild können weitere, insbesondere immunhistologische Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose eingesetzt werden.

Diagnose

Lokalisationsdiagnostik durch bildgebende Verfahren (Abdomensonographie, (angio-)-CT, MRT. Labor: beim HCC in etwa 50% der Fälle Erhöhung des alpha1-Fetoproteins (AFP); bei starker Erhöhung hohe Spezifität! Alpha1-Fetoprotein korreliert mit dem Behandlungserfolg bzw. der Rezidivrate eines HCC und kann daher zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt werden. In der aktuellen amerikanischen und europäischen Leitlinie wird seine Verwendung in der Primärdiagnostik des HCCs nicht mehr empfohlen. Histologische Sicherung durch sonographisch oder CT-gesteuerte Feinnadelbiopsie. 

Differentialdiagnose

Die Typisierung der Lebertumoren sollte nach der neuesten WHO-Klassifikation erfolgen (Wittekind CH et al.) Bei der Typisierung ist das mäßig und gering differenzierte HCC differentialdiagnostisch vor allem von der soliden Variante des intrahepatischen Cholangiokarzinoms sowie Metastasen abzugrenzen.

Diese Abgrenzung ist klinisch relevant und kann ggf. die Verwendung zusätzlich differenzierender Spezialfärbungen und immunhistologischer Verfahren erfordern.

Ferner ist das HCC nach Möglichkeit von mischdifferenzierten Tumoren, insbesondere dem HCC/CC abzugrenzen [133]. Das gut differenzierte HCC ist diagnostisch von nicht malignen Tumoren (multiazinärer Regeneratknoten, fokale noduläre Hyperplasie, dysplastischer Knoten, hepatozelluläres Adenom) abzugrenzen. Diese Abgrenzung kann im Einzelfall schwierig sein und insbesondere in der Biopsie ist die immunhistologische Analyse hilfreich und häufig erforderlich. Unter den gut differenzierten HCCs sollten am Resektat gemäß dem internationalen Konsensus frühe von progredienten, gut differenzierten HCCs abgegrenzt werden [134]. Insbesondere in der Differentialdiagnose gut differenzierter hepatozellulärer Tumoren sind präzise klinische, serologische und radiologische Informationen unverzichtbar.

Weiterhin ist das HCC zu subtypisieren. In der Abgrenzung des fibrolamellären hepatozellulären Karzinoms ist dies prognostisch relevant, wobei unklar ist, ob dessen bessere Prognose dem Tumor selbst oder der Tatsache zuzuschreiben ist, dass die Patienten durchweg jünger sind und keinen zirrhotischen Umbau der nicht-tumorösen Leber aufweisen

Therapie

Interne Therapie

Operative Therapie

Verlauf/Prognose

Das HCC neigt meist erst im fortgeschrittenen Stadium zu lokal infiltrativen oder organüberschreitenden Wachstum ohne und mit Fernmetastasierung. Die Bestimmung des Tumorausmaßes ist dabei entscheidend für das Staging und die daraus resultierenden Therapieentscheidungen. Hierbei unterscheidet sich die abdominelle und thorakale Ausbreitungsdiagnostik beim HCC grundsätzlich nicht von den anderen Tumoren. Bei kurativer Zielsetzung sind die 5-Jahresberlebensraten abhängig vom Stadium der kausalen Lebererkrankung und des HCCs sowie von der Radikalität der Tumorentfernung:

  • Nach Lebertransplantation: 40-70%
  • Nach Leberteilresektion: 20-50%
  • Nach (lokalablativer) Therapie (RFA oder TACE): 20-50%
  • Nach palliativer Therapie beträgt die mediane Überlebenszeit 6-12 Monate  
  • Wird ein HCC erst nach Auftreten von Symptomen diagnostiziert, so liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei 0-10% (Llovet JM et al. 2003)
  • Wird ein HCC bei Früherkennungsuntersuchungen diagnostiziert so liegen die 5-Jahres-Überlebensraten > 50% (Bruix J et al. 2011).

Prognose nach Therapie: Bei Patienten mit HCC besteht nach erfolgreicher Resektion und/oder Ablation ein erhöhtes Risiko für ein Tumorrezidiv. Dabei handelt es sich entweder um eine intrahepatische Metastase (echtes Rezidiv) oder ein de novo HCC in der gleichen Leber. Das Risiko für die Entstehung von Rezidiven ist abhängig vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Resektion/Ablation und der zugrunde liegenden Lebererkrankung und liegt bei etwa 70%. Aus diesem Grund wurden viele adjuvante Systemtherapie-Studien durchgeführt um zu untersuchen, wie die Prognose verbessert werden kann. Hierzu gehören:

  • Interferon alpha
  • Calcineurininhibitoren
  • mTOR-Inhibitoren

Prophylaxe

Früherkennung: Allen Patienten mit Leberzirrhose, Patienten mit chronischer Hepatitis B und Fettleberhepatitis sollte alle 6 Monate eine Früherkennungsuntersuchung angeboten werden, sofern sie für eine HCC-Therapie in Frage kommen. In einer multizentrischen, prospektiven DEGUM-Studie zum Ultraschall der Leber konnte bei histologisch gesicherten HCCs (n=269) eine diagnostische Treffsicherheit von 84,9% erzielt werden (Strobel D et al. 2008).

Nachsorge

Die Nachsorge soll alle 3-6 Monate für 2 Jahre mittels mehrphasischer Schnittbildgebung (bevorzugt MRT) durchgeführt werden. Nach Abschluss der Nachsorge sollen die Patienten wieder in das Früherkennungsprogramm eingeschlossen werden.  Eine extrahepatische Diagnostik in der Nachsorge soll symptomorientiert erfolgen. Bei positivem AFP-Befund zum Zeitpukt der Diagnosestellung sollte eine AFP-Kontrolle nach Ablation alle 3 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate durchgeführt werden. 

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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  22. Wittekind CH et al. TNM Klassifikation maligner Tumoren. 7. Auflage. Wiley-VCH, Weinheim

Verweisende Artikel (1)

Alpha-Fetoprotein;

Weiterführende Artikel (2)

Hämochromatose; Hepatitis B;

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