Fokal segmentale Glomerulosklerose N05.1

Zuletzt aktualisiert am: 01.05.2019

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Collapsing focal segmental glomerulosclerosis; Collapsing glomerulopathy; Focal and segmental glomerulosclerosis; Focal segmental glomerulosclerosis; Fokal-segmentale Glomerulosklerose; FSGS; Kollabierende-fokal-segmentale Glomerulosklerose; Kollabierende FSGS

Definition

Der Begriff „Fokal segmentale Glomerulosklerose“ (FSGS) umfasst eine Gruppe schwerwiegender, chronischer Erkrankungen der Niere die in der Jugendzeit und auch im Erwachsenenalter auftreten können. Die Diagnose „FSGS“ ist eine histologische Diagnose. So kennzeichnet sich die FSGS feingeweblich durch einen unterschiedlich stark ausgeprägten Verlust der Podozyten-Fortsätze der Nierenglomeruli, durch eine Sklerose der Kapillarschlingen in den Glomeruli (Glomerulosklerose) sowie klinisch durch ein unterschiedlich stark ausgeprägtes, u.U. akut verlaufendes nephrotisches Syndrom mit seinen Konsequenzen. Unbehandelt führt die Erkrankung rasch zu einem Funktionsverlust der Nieren und zur Dialysepflichtigkeit.

Einteilung

Primäre (idiopathische) FSGS auch kollabierende FSGS (Collapsing focal segmental glomerulosclerosis)

Familiäre oder genetisch bedingte Formen der FSGS (häufig steroidresistente FSGS, insbes., wenn diese bei Kindern auftritt). Es wurden autosomal-dominante Erbgänge mit unterschiedlicher Penetranz beschrieben, aber auch autosomal-rezessive Erbgänge. Verdächtige Genloci konnten auf folgenden Chromosomen identifiziert werden:

  • Chromosom 1 (Gen für Podocin)
  • Chromosom 11 (Gen für den TRPC6-Kalziumkanal)
  • Chromosom 14 (INF2 Gen: kodiert für ein Protein, das im Podozyten Aktin polymerisiert und depolymerisiert)
  • Chromosom 15 (MYO1E-Gen, kodiert für Myosin1E). Chromosom 19 (Nephrin-Gen NPHS1; ACTN4 Gen das für das Protein-actinin 4 kodiert)
  • Die bisher identifizierten Gene kodieren für Proteine, die an der Bildung der glomerulären Basalmembran und/oder der Differenzierung und Funktion der Podozyten beteiligt sind: Podocin, Nephrin, Alpha-Actinin-4, TRPC6, CD2AP, invertiertes Formin.

Folgende klinische Krankheitsbilder sind bisher identifiziert und der Familiären Form der FSGS zugeordnet worden:

  • Familiäre, autosomal dominant vererbte FSGS: vorliegend ist eine Mutation des ACTN4 Gens (19q13), das für das im Podozyten exprimierte Aktin bindende Protein-actinin 4 kodiert.
  • Familiäre, autosomal dominant vererbte FSGS: vorliegend ist eine Mutation des TRPC6 Gens, das für einen Kalziumkanal kodiert. Die Genmutationen (sog. gain-of-function-Mutation) führt zu einer Kalziumkanal-Aktivierung. Die Folge ist, dass sowohl ein erhöhter als auch ein verminderter Kalziumeinstrom über das TRPC6-Protein in die Podozyten, zu einer FSGS führen können.
  • Familiäre FSGS mit vorliegender Mutation im COL4A3-5- Gen. Die Kollagen IV-Mutation wurden in einer größeren Studie an familiärem FSGS bei 38% der Familien nachgewiesen (Gast C et al. 2015)
  • Kongenitales nephrotisches Syndrom das rezessiv vererbt wird. Vorliegend ist eine Mutation des NPHS2 Gens (1q25-31), das für Podocin kodiert. Podocin wird ausschließlich in Podozyten exprimiert und fungiert als ein transmembranes Verbindungsprotein zwischen Plasmamembran und Zytoskelett.
  • Kongenitales nephrotisches Syndrom das durch Mutationen des CD2AP Gens gekennzeichnet ist, das für das CD2 assozierte Protein kodiert, einem sog. Schlitzmembranprotein.
  • Steroidresistentes, autosomal rezessiv vererbtes nephrotisches Syndrom das durch eine Mutation im NPHS2 Gen (1q25-31) gekennzeichnet ist, das für Podocin, ebenfalls einem Schlitzmembranprotein kodiert. Mutationen von NPHS2 sind eine häufige Ursache des steroidresistenten nephrotischen Syndroms (SRN) im Kindesalter. Mutationen im NPHS2 Gen können auch als Ursache eines nephrotischen Syndroms beim Erwachsenen identifiziert werden.
  • Steroidresistentes, autosomal rezessiv vererbtes nephrotisches Syndrom das durch eine Mutation im NEIL- Gen gekennzeichnet ist, das für ein DNA-Reparationsenzym kodiert.
  • Steroidresistentes, autosomal rezessiv vererbtes nephrotisches Syndrom das durch eine Mutation im MYO1E-Gen (15q21) gekennzeichnet ist, das für Myosin1E kodiert, einem sog. unkonventionellen Myosin (hierzu im Gegensatz stehen die in Muskelfasern vorkommenden Myosine die als Klasse II-oder auch als konventionelle Myosine bezeichnet werden).
  • FSGS bei Afroafrikaner das durch eine Mutation im APOL1 Gen gekennzeichnet ist, das für das ApolipoproteinL1 kodiert.
  • Charcot-Marie-Tooth-Krankheit eine autosomal dominant vererbte Glomerulosklerose die durch eine Mutation im INF2-Gen, das für Formin2 kodiert, gekennzeichnet ist. Formin2 spielt eine Rolle in der Organisation der Aktinfilamente des Zytoskeletts und weiterhin in der Beantwortung von DNA Schäden, und zellulärem Stress.

Sekundäre (adaptive) FSGS: Unter diesem Begriff werden die Formen einer Fokal segmentalen Glomerulosklerose zusammengefasst, die auf einer Hypertrophie oder einer Hyperfiltration der Glomeruli als Folge einer vorangegangenen Nierenschädigung beruhen, die entweder zu einer relevanten Abnahme der Gesamtzahl der Glomeruli geführt hat, oder aber zu einer Dilatation der Nierengefäße bei konstanter Anzahl von Glomeruli geführt hat. Als initiale Veränderung findet sich eine Schädigung der Podozyten. Als ursächlich diskutiert werden zirkulierende Zytokine (z. B. TGF-beta), Entzündungsmediatoren oder ein erhöhter intravasaler Druck innerhalb des Glomerulus. Durch eine fortschreitende Zeerstörung der Podozytenfüsschen liegt die Basalmembran frei. Die Filtrationsbarriere, die durch die sog. Schlitzmembran der Podozyten gebildet wird durchlässiger. Größere Mengen an Flüssigkeit und Albumin werden filtriert. Makromoleküle wie z.B. IgM, Fibrinogen oder Komplementkomponenten, können die Basalmembran nicht passieren. Sie lagern sich jedoch als hyaline-Depots zwischen Endothel und Basalmembran ab. Ursächliche Erkrankungen:

  • Erweiterung von Nierengefäßen (Renale Vasodilatation) bei: Diabetischer Nephropathie, nach Nierentransplantationen (hohe Rezidivrate - Gheith O et al. 2013), bei Sichelzellanämie und schwerer Adipositas. Auch Glykogenspeicherkrankheiten und Präeklampsie können zur Erweiterung der Nierengefäße, Anstieg des Drucks im Glomerulus und so zur sekundären FSGS führen.
  • Abheilungsphase nach Glomerulonephritis: In der Abheilungsphase entzündlicher Nierenerkrankungen wie Lupusnephritis, IgA-Nephritis und Rapid progressiver Glomerulonephritis kann ebenfalls eine FSGS auftreten. Ursache ist möglicherweise die vermehrte Freisetzung von TGF-beta.
  • Heroin-Nephropathie: Bei Heroin-Abhängigen, insbesondere bei schwarzafrikanischer Abstammung, kann es zu einer FSGS kommen. Die Heroin-Nephropathie kann im Verlauf von Jahren in ein chronisches Nierenversagen übergehen und verläuft damit langsamer als die HIV-assoziierte FSGS (diese kann innerhalb von Monaten zum Nierenversagen führen).
  • Andere sekundäre Formen der FSGS: Eine FSGS wurde beschrieben bei missbräuchlicher Einnahme von anabolen Steroiden, nach Behandlungen mit Lithium und bei Lymphomerkrankungen.
  • Weitere verursachende Medikamente sind: Pamidronat, NSAR; Anabolika.
  • Virusinduzierte sekundäre FSGS (bei Kindern eher selten): HIV, Parvovirus B19, CMV, EBV, HCV (Dettmar AK et al. 2016)

Vorkommen/Epidemiologie

In Europa ist die FSGS mit 12% d.F. ursächlich für ein nephrotisches Syndrom. In den USA ist das Krankheitsbild die häufigste primär glomeruläre Erkrankung, die zum dialysepflichtigen Nierenversagen führt.

Ätiopathogenese

Die Ursachen der fokal segmentalen Glomerulosklerose sind vielfältig und in letzter Konsequenz aber unbekannt (Canaud G et al. 2016). Möglicherweise ist ein bislang unbekannter systemischer Permeabilitätsfaktor der auslösende Faktor. Angeborene Formen können auf einzelne mutierte Podozyten-Proteine der Glomeruli zurückgeführt werden (Rosenberg AZ et al. 2017).

Histologie

Die FSGS ist durch eine segmentale Sklerose von Kapillarschlingen in Glomeruli charakterisiert (Nagata M et al. 2017). Aus histologischen Erwägungen lassen sich mehrere Typen mit unterschiedlichen Verläufen und Prognosen unterscheiden (Han MH et al. 2016):

  • Klassische FSGS (FSGS, NOS, Not Otherwise Specified); häufigste Form
  • Perihiläre Variante (perihilar variant)
  • Spitzen-Läsion (tip variant)
  • Collapsing Glomerulopathie (Kollabierende Variante; Collapsing variant)
  • Zellreiche Variante (cellular variant): Läsionen (am tubulären Pol)
  • C1q-Nephropathie (umstrittene Variante)

Diagnose

Diagnosestellung erfolgt durch eine Nierenpunktion. Aufgrund feingeweblicher Charakteristika werden seit 2004 (Columbia Klassifikation – s. Han MH et al. 2016) mehrere Varianten unterschieden, die sich in ihrem Verlauf und ihrer Prognose unterscheiden:

  • Klassische FSGS:  Lichtmikroskopische Veränderungen sind in einigen, nicht in allen Glomeruli (fokal) nachweisbar. In den veränderten Glomeruli sind typischerweise nur einige Segemente des Gefäßknäuels (segmental) betroffen. In den betroffenen Segmenten findet sich ein Kollaps der Kapillarschlinge, eine Sklerose und eine Zellvermehrung im Mesangium des Glomerulus. Aufgrund der vermehrten Durchlässigkeit der Kapillarwände werden Plasmaproteine in Form hyaliner Niederschläge in den Kapillarwänden abgelagert. Die direkte Immunfluoreszenz (DIF) weist keine spezifischen Ablagerungen aus.
  • Collapsing Glomerulopathie (Collapsing glomerulosclerosis): Häufig bei Menschen schwarzafrikanischer Abstammung. Das gesamte Kapillarknäuel des Glomerulus, und nicht nur einzelne Segmente (segmental), ist kollabiert und sklerosiert. Die Ursache ist entweder idiopathisch oder durch eine HIV-Infektion ausgelöst. Meist ist klinisch ein schweres, nephrotisches Syndrom auffällig. Die Nierenfunktion verschlechtert sich meist rasch (Fogo AB 2015; Raja R et al. 2016).
  • Spitzen-Läsion (Tip variant): Beginn am Harnpol (an der Spitze) des Glomerulus. Schädigung von Epithel-Zellen und Akkumulation von fetthaltigen Schaumzellen. Immunhistologisch lassen sich IgM und die Komplementkomponente C3 nachweisen. Klinisch kennzeichnend ist ein abrupter Beginn eines nephrotischen Syndroms. Therapeutisch bemerkenswert ist das gute Ansprechen auf eine Therapie mit Kortikosteroiden. Gelegentlich werden Spontanremissionen auch ohne immunsuppressive Therapie beobachtet. Insgesamt gute Prognose.
  • Perihiläre Variante (Perihilar variant): Veränderungen am Hilus des Glomerulus mit Sklerose und Ablagerung von transparentem hyalinem Material bei > 50 % der segmental sklerosierten Glomeruli. Immunhistologische und elektronenmikroskopische Befunde sind wie bei der klassischen FSGS nachweisbar. Häufig wird die Perihiläre Variante bei Erkrankungen, die mit einer Überlastung des Glomerulus (Hyperfiltration) einhergehen.
  • Zellreiche Variante (Cellular variant): Nachweis mindestens eines Glomerulus mit einem Segment, in dem die glomerulären Kapillaren durch eine Zellvermehrung verschlossen sind. In den übrigen Glomeruli finden sich Veränderungen wie bei klassischer FSGS. In der Elektronenmikroskopie sind diffuse Verschmelzung der Fußfortsätze der Podozyten nachweisbar.
  • C1q-Nephropathie: Umstrittene diagnostische Entität. Immunhistologischer Nachweis von Ablagerungen der Komplementkomponente C1q in den Kapillaren des Glomerulus. Vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen. Schlechtes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie. Spontanremissionen mit Verschwinden der C1q-Ablagerungen sind bekannt.

Therapie

Allgemeine Therapie des Nephrotischen Syndroms (s. dort)

Unbehandelt haben Patienten mit einer primären FSGS mit nephrotischem Syndrom eine schlechte renale Prognose. Wichtige Prognosefaktoren sind das Ausmaß der Proteinurie, eine eingeschränkte Nierenfunktion, die histologischen Charakteristika und das Ansprechen auf eine mittelhoch-dosierte Steroidtherapie (Prednisolon 1mg/kgKG/Tag). Steroidresistenz liegt dann vor wenn eine Proteinurie nach > 4-monatiger Behandlung mit hochdosierten Steroiden persistiert. Als Alternativen zur Therapie der primären FSGS stehen Calcineurininhibitoren, Tacrolimus (Raja R et al.2016), Mycophenolat-Mofetil (MMF), Cyclophosphamid und Rituximab (Kronbichler A et al. 2014) zur Verfügung.Therapie eines Rezidivs: Erneuter Steroidzyklus gfls. ergänzt mit einem Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Mycophenolat-Mofetil). Placebo-kontrollierten Studien zur Initialtherapie der primären FSGS fehlen derzeit (Trachtman H 2017).

Verlauf/Prognose

Ohne Remission sind 50% der Patienten nach 10 Jahren terminal niereninsuffizient. Bei Vollremission sind es nur noch 10% (Cohen CD et al. 2017). 

Hinweis(e)

Das histologische Bild der FSGS wird auch als„Vernarbung“ im fortgeschrittenen Stadium vieler Glomerulopathien wahrgenommen. Sie muss dann klinisch und histologisch von der eigentlichen Erkrankung FSGS abgetrennt werden.

Literatur
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  1. Meyrier A (2003) Treatment of idiopathic nephrosis by immunophillin modulation. Nephrol Dial Transplant 18 Suppl 6:vi79-86.
  2. Canaud G et al. (2016) Recurrence of Focal and Segmental Glomerulosclerosis After Transplantation. Transplantation 100:284-287.
  3. Cohen CD et al. (2017) Abnorme Nierenfunktion. In: Batteguay E (Hrsg) Differenzialdiagnose innerer Erkrankungen. Thieme Verlag Stuttgart, New York  S. 465
  4. Dettmar AK et al. (2016) Infection-Related Focal Segmental Glomerulosclerosis in Children. Biomed Res Int 2016:7351964.
  5. Fogo AB (2015) Causes and pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis. Nat Rev Nephrol 11:76-87.
  6. Gast C et al. (2015) Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 31:961-970.
  7. Gheith O et al. (2013) Focal segmental glomerulosclerosis and kidney transplantation. Iran J Kidney Dis 7:257-264.
  8. Han MH et al. (2016) Practical Application of Columbia Classification for Focal Segmental Glomerulosclerosis.Biomed Res Int 2016: 9375753.
  9. Jefferson JA et al. (2014) The pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis. Adv Chronic Kidney Dis 21:408-416.
  10. Kronbichler A et al. (2014) Rituximab in adult minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. Nephron Clin Pract 128(3-4):277-282.
  11. Nagata M et al. (2017) Focal segmental glomerulosclerosis; why does it occur segmentally? Pflugers Arch 469(7-8):983-988.
  12. Raja R et al. (2016) A prospective study of collapsing focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 38:894-898.
  13. Rosenberg AZ et al. (2017) Focal Segmental Glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 12:502-517.
  14. Trachtman H (2017) Investigational drugs in development for focal segmental glomerulosclerosis. Expert Opin Investig Drugs 26:945-952.

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Nephrotisches Syndrom;

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