CTLA-4

Zuletzt aktualisiert am: 19.02.2019

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

CD152; Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4; Zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4

Definition

CTLA-4 ist das Akronym für Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 und ist als CD152 klassifiziert. CTLA-4 ist wie PD-1 (Programmed Death 1), ein Mitglied der erweiterten CD28 / CTLA-4 –Familie und wird beim Menschen durch das CTLA-4 Gen auf Chromosom 2 kodiert. Es wird auf der Oberfläche von aktivierten CD4+ T-Helferzellen, von zytotoxischen T-Zellen, aber auch von regulatorischen T-Zellen exprimiert. CTLA-4 ist ein bedeutsames Zytokin das für die Evasion von Tumorzellen eine bedeutende Rolle spielt.  

Beim Menschen wird CTLA-4 durch das entsprechende CTLA-4-Gen kodiert. Polymorphismen des CTLA-4-Gens sind mit Autoimmunkrankheiten wie Autoimmunthyreoiditis, multipler Sklerose (MS) und SLE verbunden.

Eine autosomal-dominant vererbte Mutation im CTLA4 Gen führt zu einem seltenen, klinisch sehr variablen Immundysregulationssyndrom(Symptomkomplex aus Antikörpermangel, rezidivierenden respiratorischen Infekte, sowie Enteropathien mit Durchfall).

Allgemeine Information

CTLA-4 gehört zu der Familie der antiinflammatorischen Immun-Checkpoints (ICs). Antiinflammatorische Immun-Checkpoints hemmen die Immunreaktivität von T-Lymphozyten, im Gegensatz zu den proinflammatorische ICs, die die Immunreaktivität von T-Lymphozyten steigern. Aktiviert werden die Immune-Checkpoints durch passgenaue Zytokine (Liganden) die von anderen Zellen präsentiert und freigesetzt werden.

CTLA-4 inhibiert die Proliferation der T-Zellen, indem die Expression des IL-2-Rezeptors, damit auch die IL-2 Produktion, vermindert wird. Weiterhin wird der Zellzyklus arretiert. Auf diese Weise ist CTLA-4 in der Lage, die Aktivierungsschwelle von T-Zellen heraufzusetzen. Somit wird eine Aktivierung von T-Zellen erschwert oder verhindert.

CTLA-4 weist eine extrazelluläre V-förmige Domäne sowie eine transmembrane Domäne auf. Von seiner Struktur her besitzt das Protein große Ähnlichkeiten zu dem kostimulierenden CD28, wobei beide Protein-Rezeptoren auch an CD80 und CD86 binden.

 

Hinweis(e)

CTLA-4-spezifische monoklonale Antikörper:  Der monoklonale Antikörper Ipilimumab blockiert CTLA-4 und seine inhibierenden Effekte und führt damit zur verringerten Proliferationshemmung aktivierter T-Zellen. Ipilimumab wird monotherapeutisch (malignes Melanom /Prostatakarzinom) bzw. inzwischen auch kombinatorisch zusammen mit Nivolumab beim fortgeschrittenen malignen Melanom eingesetzt.   

Das Biologikum „Abatacept“, ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA-4, wird bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Durch die CTLA-4-Domäne kann Abatacept an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) binden und somit die Kostimulation der T-Zelle durch eine Antigen-präsentierende Zelle unterbinden.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Hodi S et al. (2010) Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: 711-723
  2. Kähler K et al. (2011) Behandlung und Nebenwirkungsmanagement des metastasierten Melanoms mit CTLA-4-Antikörpern. JDDG 9: 277-286
  3. King GT et al. (2018) Immune and autoimmune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. Drugs Today (Barc) 54:103-122. 

  4. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Front Oncol 8:86. 

Weiterführende Artikel (3)

Ipilimumab; Lupus erythematodes systemischer; Nivolumab;
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