AIRE-Gen

Zuletzt aktualisiert am: 10.11.2019

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

APECED; Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy; Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Protein; Autoimmune Regulator

Definition

AIRE ist das Akronym für „Autoimmunregulator“ und bezeichnet einen Transkriptionsfaktor, der v.a. im Thymus exprimiert wird und der mit dem CREB-Bindungsprotein des Transkriptionskoaktivators interagiert. AIRE wird beim Menschen von dem AIRE-Gen kodiert. Der Transkriptionsfaktor AIRE ist Teil eines wichtigen regulativen Immunmechanismus, über den autoreaktive T-Zellen erkannt und eliminiert werden, die ansonsten autoimmunologische Prozesse initiieren würden.

Allgemeine Information

Für die Expression eines Proteins muss sein kodierendes Gen aktiviert werden. Diese Aktivierung erfolgt üblicherweise durch Bindung von Transkriptionsfaktoren an den Promotor des Genes. In den Epithelzellen des Thymus (mTEC) wird diese Genaktivierung durch AIRE induziert. Von großer Bedeutung für diesen Vorgang ist, dass er nicht genspezifisch erfolgt, sondern unspezifisch, stochastisch. Auf diese Weise werden in den mTECs des Thymus multiple (wahrscheinlich alle) humanen Proteine exprimiert. Die berechnete Wahrscheinlichkeit für die Expression eines bestimmten Proteins in einer bestimmten mTEC ist 0,03 bis 0,05. Eine von 20 bis 35 mTEC Zellen wird mit großer Wahrscheinlichkeit ein bestimmtes Protein exprimieren. Ohne AIRE bleibt die Expression dieser peripheren Gewebsantigene (peripheral tissue antigens: PTA) aus. Die Folge sind komplexe Autoimmunerkrankungen (s.u. APECED).

Reife T-Lymphozyten erkennen nur ein einziges spezifisches Antigen. Dieser spezifische Erkennungsmechanismus erfolgt über die T-Zell-Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zelle. Diese T-Zell-Rezeptoren werden wiederum durch zufällig zusammengestellte Genabschnitte produziert. Durch diese unendlich vielfältige „Zufälligkeit“ erklärt sich die „antigenetische Pluripotenz“ der unterschiedlichen T-Zell-Populationen mit Rezeptoren gegen die multiplen „peripheral tissue antigens (PTA)“. Bemerkenswert ist, dass diese PTAs ektopisch, das heißt ortsfremd gebildet werden. Dies unterscheidet die Bildung dieser ektopisch im Thymus gebildeten Proteine von den Proteinen-die in anderen Körpergeweben gebildet werden. Diese Proteine unterliegen einer zelltypischen immunologischen Kontrolle.

Dieser immunologische Mechanismus der Selbsterkennung und Selbstreinigung ermöglicht es schließlich, dass reifende Thymozyten tolerant gegenüber peripheren Organen werden (Liston A et al. 2003). Es ist für eine physiologische Immunreaktivität ausschlaggebend, dass autoreaktive T-Zellen, die an Autoantigene binden, im Thymus eliminiert werden (über den Prozess der Negativselektion). Autoimmunität oder der „Horror autotoxicus“ wird somit durch die Auslese nicht autoimmuner T-Lymphozyten im Thymus verhindert. Nur solche autoimmune T-Lymphozyten (thymocyte anergy) dürfen den Thymus verlassen und aktiv werden (Perniola R 2018).

Wenn durch Mutationen im AIRE-Gen, defekte Transkriptionsfaktoren kodiert werden, können T-Zellen, die physiologischerweise die vom eigenen Organismus produzierten Antigene als solche erkennen, dieser Aufgabe nicht mehr nachkommen (Gardner J et al. 2008).

Klinisches Bild

Mutationen im AIRE-Gen finden sich bei dem seltenen Autoimmun-Polyendokrinopathie-Syndrom Typ 1 (APS-1 oder Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermale Dystrophie- APECED). Bei dieser Krankheit kommt es zu multiplen Autoimmunreaktionen, die sich nicht gegen ein einzelnes körpereigenes Antigen richten sondern gegen eine Vielzahl verschiedener Antigene.

Literatur
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  1. Aaltonen J et al. (1997) An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nat. Genet 17: 399–403.
  2. Anderson M, Su M (2011). "Aire and T cell development". Curr. Opin. Immunol. 23 (2): 198–206. doi:10.1016/j.coi.2010.11.007.
  3. Gardner J et al. (2008) Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science. 298: 1395–1401
  4. Gardner J et al. (2008) Deletional tolerance mediated by extrathymic Aire-expressing cells. Science. 321: 843–847. doi:10.1126/science.1159407. PMC 2532844. PMID 18687966.
  5. Liston A et al.(2003) Aire regulates negative selection of organ-specific T cells. Nat Immunol 4: 350–354.
  6. Perniola R (2018) Twenty Years of AIRE. Front Immunol 9:98.

Verweisende Artikel (1)

Chronische mukokutane Candidose;
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Zuletzt aktualisiert am: 10.11.2019