Wnt-Signalweg

Der Wnt-Signalweg, ein biochemisches Netzwerk der Zelle, ist einer von vielen Wegen zur Weitergabe von Signalen, durch die Zellen auf äußere Veränderungen reagieren können. Die Wnt-Gen-Familie (12 Unterfamilien sind bekannt)  spielen bei der frühen Embryonalentwicklung eine Rolle (bei der Ausbildung von Körperachsen, Segmentpolarität oder Organanlagen), aber auch bei einer Reihe von pathologischen Prozessen. Weiterhin gibt es Hinweise darauf, dass der Wnt-Signalweg wesentlich die Zelldifferenzierung und die Regenerationsfähigkeit von Zellen steuert.

11 der 12 beim Menschen gefundenen Wnt-Unterfamilien kommen auch bei Nesseltieren (Nature 2005) vor. Somit ist das genetische Programm, mit dem Polypen ganze Körperteile regenerieren auch in Säugetieren noch vorhanden. Hühnerembryonen können nach künstlicher Aktivierung der Wnt-Signalkaskade einen Flügel komplett regenerieren. Umgekehrt verlieren Tiere, wie etwa Molche, bei denen Gliedmaßen normalerweise problemlos nachwachsen, diese Fähigkeit nach Blockierung des Wnt-Signalweges.

Die Mitglieder der Wnt-Familie kodieren Proteine die über Bindung an verschiedene Rezeptoren der Zelloberfläche die Wnt-Signalwege auslösen. Am besten untersucht ist der beta-Catenin-abhängige (kanonische) Signalweg. In Zellen, in denen der Wnt-Signalweg inaktiv ist, liegt beta-Catenin in einem Komplex (Destructions-Komplex) gebunden vor. Dies führt dazu, dass beta-Catenin ständig abgebaut wird. Auf diese Weise wird beta-Catenin daran gehindert, die Transkription versch. Gene zu aktivieren.  

Wird Wnt aktviert bindet es an seinen Rezeptor "Frizzled" und den Co-Rezeptor "LRP" (Low-density lipoprotein receptor-related protein); weiterhin wird das Protein "DVL" (Dishevelled) aktiviert, das den "Destructions-Komplex" aufspaltet und damit inhibiert. Folglich kumuliert Beta-Catenin im Zytoplasma und gelangt schließlich in den Zellkern, wo es mit dem T-Zell-Faktor (TCF) und Mitgliedern der LEF (Lymphoid Enhancer binding protein Factor)-Familie interagiert und die Transkription der Zielgene anregt z.B. Cyclin D1 und MYC.

In Tumorzellen kann der Wnt- Signalweg auch ohne den Liganden Wnt aktiviert werden. Dies geschieht zum Beispiel durch die loss-of-function-Mutation eines Proteins des „Destructions-Komplexes“. Somit kann der Komplex nicht mehr gebildet werden; beta-Catenin wird nicht mehr abgebaut. Beta-Catenin-abhängige Gene werden konstitutiv transkribiert (s.u. Catenine).  Dieser Prozess kann zu der Entstehung von Tumoren führen.

Mutationen in Proteinen der Wnt-Signalwege werden häufig mit maligenen Tumoren, aber auch mit Hautalterung, Nageldystrophien (Anonychie) Nierenschäden, Knochenkrankheiten, Lungenfibrose,  Schizophrenie in Zusammenhang gebracht. Das Schöpf-Schulz-Passarge-Sydrom wird durch Mutationen im WNT10A-Gen ausgelöst, einer im Erwachsenenalter auftretenden Palmoplantarkeratose mit Hpodontie und Nageldsystrophien. 

Eines der bekanntesten Beispiele ist die Erbkrankheit FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis). Bei FAP führt eine Mutation des APC-Proteins zu einer Störung des Inaktivierungskomplex im kanonischen Signalweg. Dadurch akkumuliert ß-Catenin und der Wnt-Signalweg wird unkontrolliert aktiviert.

Eine Modulierung des Wnt-Signallevels reguliert die Empfindlichkeit von Stammzellen  gegenüber DNA-Schäden. Dies ist für das Verständnis von Alternsprozessen im Darmepithel und die Entstehung von Darmkrebs von besonderer Bedeutung.

Bemerkenswerterweise wird wird der Wnt-Signalweg in der Haut älterer Menschen unterdrückt, ein Befund der für den Prozess der intrinsischen Hautalterung näher untersucht werden muss.  

1982 wurde das Gen Int1 als ein mutmaßliches Onkogen (Entwicklung von Brustkrebs) bei der Maus identifiziert. Später stellte sich heraus, dass das Gen Int1 ein Homologon zum Wg-Gen ist. Aus dieser Homologie heraus entstand das zusammengesetzte Akronym Wnt: wingless und Int. Die Bezeichnung "Wingless-type" stammt aus Beobachtungen mit der Taufliege Drosophila melanogaster, in der Mutationen im wingless-Gen zur Flügellosigkeit führt.

1. Kusserow A et al. (2005)  Unexpected complexity of the Wnt gene family in a sea anemone. Nature 433:156-160.
2. Makrantonaki E (2015) Hautalterung. Hautarzt 66: 730-737
3. Si Tao et al. (2015) Wnt activity and basal niche position sensitize intestinal stem and progenitor cells to DNA damage. EMBO J doi: 10.15252/embj.201490700.
4. Spanjer  AI et al. (2016): TGF-β-induced profibrotic signaling is regulated in part by the WNT receptor Frizzled-8. FASEB Journal  doi: 10.1096/fj.201500129