Tyrosinkinaseinhibitoren

Zuletzt aktualisiert am: 16.12.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Tyrosinkinase-Hemmer; Tyrosinkinase-Inhibitor; Tyrosinkinase-Inhibitoren

Definition

Tyrosinkinasehemmer sind Substanzen, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren gesteuerte Prozesse hemmen. Sie blockieren die Signalübertragungswege in Zellen, indem sie bei der HER1-Signalübertragung die Tyrosinkinase-Aktivität innerhalb der Zelle hemmen. Dies führt zu einer Bockade des Tumorzellwachstums.

Allgemeine Information

  • Bei vielen malignen Geschwülsten lassen sich eine ungewöhnlich hohe Anzahl humaner Wachstumsfaktor-Rezeptoren nachweisen (EGFR1 = epidermal growth factor receptor; HER1 = human epidermal growth factor receptor). Bis heute sind 4 Wachstumsfaktor-Rezeptoren bekannt. Sie werden als HER1-HER4 bezeichnet. Ein wichtiger Prozess in der Tumorinduktion ist die Überproduktion der HER1-Liganden, z.B. von TGF-alpha (transforming growth factor-alpha) und EGF (epidermal growth factor). Diese Wachstumsfaktoren werden teilweise von Tumorzellen selbst gebildet (autokrine Schleife). Somit können die Zellen sich selbst zur weiteren Zellteilungen stimulieren. Eine Überexpression von HER1 findet bei den meisten soliden Tumoren statt.
  • Der EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) sitzt, ähnlich wie der HER2-Rezeptor, auf der Zellmembran. An seinem unteren Ende ragt die Tyrosinkinase ins Zellinnere. Bindet EGF (s.u. Wachstumsfaktoren) auf der Außenseite der Zelle an seine Rezeptoren, so wird über die nunmehr aktivierte Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors eine komplexe chemische Reaktion im Zellinneren ausgelöst, die zur Teilung einer Tumorzelle führt.
  • Um diesen Prozess zu unterbinden, ergeben sich deshalb zwei verschiedene Ansätze:
    • Hemmung der Bindung des EGF-Moleküls am EGF-Rezeptor: Dies kann z.B. dadurch geschehen, dass ein Medikament, dessen Wirkstoff eine ähnliche Struktur wie das EGF-Molekül aufweist, an dessen Stelle den Rezeptor besetzt (Rezeptorblockade).
    • Blockierung der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors im Zellinneren: Die EGF-Moleküle können die Rezeptoren zwar besetzen, die chemische Reaktion, die den Zellteilungsprozess auslöst, wird jedoch blockiert. Das Wirkprinzip des am weitesten entwickelten Wirkstoffs unter den EGFR-Hemmern nutzt diese Wirkmechanismen.
  • Bekannte Tyrosinkinasehemmer sind u.a.:
    • Imatinib (Glivec): hemmende Wirkung bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und bei gastrointestinalen Stromatumoren. Mögliche weitere Anwendungen ( Off-Label-Use): Dermatofibrosarcoma protuberans; systemische Sklerodermie; Hypereosinophilie-Syndrom; Mastozytose; metastasierte akrolentiginöse maligne Melanome und Schleimhautmelanome, bei denen C-Kit-Mutationen nachgewiesen werden.
    • Dasatinib (Sprycel): als Orphan-Arzneimittel zugelassen bei chronischer myeloischer Leukämie, primären Eosinophilien, wenn andere Therapien incl. Imatinib nicht vertragen werden sowie bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei Philadelphia Chromosom-positiven Erwachsenen (Ph+).
    • Erlotinib (Tarceva): hemmende Wirkung beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Zulassung als Zweitlinientherapie seit 2005). Seit Januar 2007 ist Erlotinib (zusammen mit Gemcitabin zur Behandlung des Pankreaskarzinoms zugelassen).
    • Sorafenib (Nexavar): hemmende Wirkung beim hepatozellulären Karzinom. Auch für das metastasierte maligne Melanom, für die akute myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom gibt es durch präklinische Untersuchungen erfolgversprechende Ansätze.
    • Gefitinib (IRESSA): EGFR-Tyrosin-Kinase-Hemmer zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (in mehreren Ländern, u.a. in den USA zugelassen).
    • Cetuximab (Erbitux): bei kolorektalen Karzinomen. Cetuximab hemmt über eine Bindung an die extrazelluläre Domäne des EGFR kompetitiv die Ligandenbindung und somit die Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade. 
    • Panitumumab (Vectibix): EGFR-exprimierendes, metastasierendes Kolonkarzinom (Wikrprinzip wie Cetuximab). 

Komplikation

  • Nebenwirkungen der Therapien: EGF spielt eine große Rolle bei physiologischen Prozessen der Haut. Unter der Therapie mit EGFR-Inhibitoren (epidermal growth factor-Rezeptor-Inhibitoren) können verschiedene Veränderungen an Haut und Haaren auftreten. Die HV treten 2-20 Tage meist nach Beginn der Therapie auf. Hierzu gehören Hauttrockenheit, Juckreiz, Brennen u. evtl. Schmerzen in den ersten 2 Wochen, gesteigerte Lichtempfindlichkeit, Keratitis (Hornhautentzündungen), Fatigue-Syndrom, makulopapulöse oder pustulöse rosazeaartige Exantheme (vergl. Acne medicamentosa). Das Ausmaß der HV gilt i.A. als Parameter für das Ansprechen der Therapie. Nach den CTCAE-Kriterein (Akronym für "Common Terminology Criteria for Adverse Events" bzw. CTC = Common Toxicity Criteria) werden die akneiformen Exantheme als "rash acneiform" bezeichnet und in 4 Kategorien klassifiziert:
    • Grad 1: Papeln und/oder Pusteln (< 10% der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen
    • Grad 2: Papeln und/oder Pusteln (10-30% der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen,
    • Grad 3: Papeln und/oder Pusteln (>30% der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen, lokale Superinfektionen; Beeinträchtigungen der Selbstversorgung.
    • Grad 4: Papeln und/oder Pusteln (unabhängig vom Ausmaß des Befalls der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen, extensive Superinfektionen; Indikation für eine intravenöse Antibiotikatherapie; lebensbedrohlicher Zustand.
Als Spätkomplikationen werden diffuse Alopezie, Veränderungen der Haarstruktur (drahtige, dunkle Haare), diffuse Erytheme (v.a. Gesicht), Teleangiektasien, Hypertrichose (Gesicht, verstärktes Längenwachstum von Augenbrauen und Wimpern), Hand-Fuß-Syndrom, Atrophie der Palmo-Plantarhaut, Fingerrhagaden, Paronychien beobachtet.

Therapie allgemein

  • Es gibt keine evidenzbasierten Empfehlungen!
  • Eine Symptom-adaptierte Behandlung mit hydrophilen Cremes oder mit Salben ohne Duftstoffe oder andere hautreizende Zusatzstoffe (keine Lotionen oder Gele); gfls. Anwendung von feuchten Kochsalz- oder Schwarztee-Umschlägen. Bei den Spättoxizitäten Behandlung je nach Symptom.
  • Weiterhin gelten folgende Verhaltensregeln:
    • Verwendung milder Bade-oder Duschöle (z.B.Balneum Hermal oder Balneum Hermal F)
    • Vermeiden von intensiven Sonnen- (UV-) Bestrahlungen (keine Solariumbesuche!).
    • Konsequente Anwendung von Lichtschutzpräparaten (LF > 20).
    • Vermeidung von intensivem Hautkontakt mit hautreizenden Substanzen wie Lösungsmittel, Desinfektionsmittel, Polituren u.a.
    • Vermeiden starker physikalischer Hautbelastungen wie Tragen von zu engem Schuhwerk, Tragen von schweren Gepäckstücken, heißes Föhnen der Haare, intensives Abfrottieren der Haut, Feuchtrasieren (Mikrotraumata).

Externe Therapie

Die akneiformen Hautveränderungen können erfolgreich mit einer Metronidazol-haltigen Salbe behandelt werden. Es gibt keine bekannten Kontraindikationen für eine milde Glukokortikoid-haltige Salbe (z.B. 1% Hydrocortison Creme - als Basisträger Unguentum emulsificans aquosum). Patienten mit trockener Haut profitieren von Harnstoff-haltigen Externa gfls. mit Polidocanol-Zusatz (z.B. Optiderm Creme oder Fettsalbe)..

Interne Therapie

Bereits beim ersten Auftreten der akneiformen Hautveränderungen ist eine systemische Tetracyclin-Therapie anzusetzen (z.B. Doxycyclin 100 mg/Tag p.o. alternativ: Minocyclin 2 x 50mg/Tag p.o.).

Hinweis(e)

Vitamin D3 hemmt den Rezeptor-Liganden-Komplex. Diese Wirkung führt wahrscheinlich zu Effekten derartiger Präparate in der Psoriasisbehandlung, da psoriatische Zellen vermehrt TGFα bilden.

Literatur
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  1. Gutzmer R et al. (2011) Management kutaner Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren: Empfehlungen eines deutschen Expertengremiums für den primär behandelnden Arzt. JDDG 9:195-203
  2. Kähler HC et al. (2009) Hautveränderungen durch "targeted therapies" bei onkologischen Patienten. Hautarzt 60: 433-440
  3. Potthoff K et al. (2010) Therapie und Prophylaxe EGFR inhibitor induzierter Hautreaktionen. Arzneimitteltherapie 28: 191-198
  4. Wozel G et al. (2010) Unerwünschte dermatologische Wirkungen bei therapeutischer Inhibition des VEGF-Signalwegs. JDDG 8: 243-249
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