Tuberöse Sklerose Q85.1

Zuletzt aktualisiert am: 28.12.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Bourneville-Brissaud-Krankheit; Bourneville M.; Bourneville-Pringle Disease; Bourneville-Pringle-Syndrom; Epiloia; Hirnsklerose; Hirnsklerose tuberöse; Morbus Bourneville; Morbus Bourneville-Pringle; Neurinomatosis centralis (Orzechewski); Neurospongioblastosis diffusa; Phakomatosis (Bourneville); Sclerosis tuberosa; Spongioblastosis centralis circumscripta (Bielschowsky); tuberose; Tuberöse Sklerose Komplex; Tuberosklerose; Tuberous sclerosis complex

Erstbeschreiber

Bourneville, 1890; Pringle, 1880

Definition

Seltenes, multifokales neurokutanes Fehlbildungssyndrom, das durch variabel exprimierte Hamartome der Haut, des ZNS, der Augen, des Herzens und der Nieren gekennzeichnet ist. Klinisch hinweisend ist die Trias aus: Akne-artigen zentrofazialen und periungualen Angiofibromen, mentaler Retardierung und  Epilepsie.

 

Die Tuberöse Sklerose wird klassischerweise zu den sogenannten Phakomatosen gezählt. Hierbei handelt es sich um Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal das Auftreten von Hamartomen in mehreren Organsystemen darstellt. Weitere den Phakomatosen zugeordnete Krankheiten sind u.a. die Neurofibromatose Typ I, die Retino-cerebelläre Angiomatose (Hippel-Lindau), die Enzephalo-Faziale Angiomatose (Sturge-Weber), die Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar) und das Peutz-Jeghers-Syndrom.

Vorkommen/Epidemiologie

Weltweit verbreitet. Geschätzte Prävalenz liegt bei 6,8-12,4 /100.000 Einwohner. Sie ist unter ethnischen Gruppen wie auch beiden Geschlechtern gleichmäßig verteilt.

Ätiopathogenese

Autosomal-dominant vererbte (Neumutationen sind häufig; bei etwa 70%) Mutationen der Gene TSC1 (Tuberous Sclerosis Gen 1; Genlokus 9q34) und TSC2 (Tuberous Sclerosis Gen 2; Genlokus 16p13.3), die zu Störungen der Proteine Hamartin (TSC1) bzw. Tuberin (TSC2) führen. Diskutiert wird die Störung der physiologischen Funktion beider Proteine als Wachstumsregulatoren von Nervenzellen während der Embryonalentwicklung. Beide Proteine führen zu einer Inhibition von mTOR (mechanistic target of rapamycin complex 1) und somit zur Tumorsuppression. Durch die Mutation eines dieser Proteine kommt es zur Dysfunktion des Signalweges mit konsekutiv erhöhter Zellproliferation und Ausbildung von Geschwülsten. Die zahlreichen identifizierten Mutationen sind in der Tuberous Sclerosis Complex  Variation Database für TSC1 und für TSC2 zusammengefasst. Bei 10-15% der Patienten können jedoch keine Mutationen (no mutation identified) nachgewiesen werden (NMI-Patienten). 

Manifestation

Diskrete Hypopigmentierungen sind bereits bei Geburt vorhanden (Eschenlaubflecken). Ein sog. Adenoma sebaceum entwickelt sich meist erst in der Pubertät. Neurologische Symptome treten im Laufe der ersten Lebensjahre hinzu.

Klinisches Bild

Integument:

  • Eschenlaubflecken: Bereits bei Geburt imponieren höchst charakteristische " Vitiligo-artige" Depigmentierungen (98%) in regelloser Verteilung (s.u. Eschenlaubfleck). Das Vorhandensein von > 5 Eschenlaubflecken ist für die tuberöse Sklerose höchst verdächtig. Poliose wird als alterntive Ausprägung der Hypomelanose angesehen (Hinweis: das Einsetzen einer Wood-Lampe kann beim Entdecken der Eschenalub-Flecken hilfreich sein!).
  • Chagrin-Flecken: Darüber hinaus imponieren hautfarbene bis gelb-bräunliche, plaqueförmige, randständig punktierte, grob texturierte Plaques (Chagrin-Flecken, auch Shagreen-Flecken genannt), die am Stamm und hier häufig im Bereich der Lendenregion zu finden sind. Ursächlich ist eine lokale Kollegenverdichtung. Sie erscheinen meist nach dem 5. Lebensjahr.
  • Faziale Angiofibrome: Erst in der Kindheit und zur Pubertät entstehen bei ca. 60% der Patienten "Akne-typisch" verteilte faziale Angiofibrome (traditionelle dermatologische Bezeicchnung: Adenoma sebaceum).
  • Fibröse Stirnplaques: diese histologisch als Angiofibrom diagnostizierten Plaques treten bei 25% der Patienten auf (Northrup H et al. 2013) 
  • Peri- und subunguale (Angio-)fibrome an Fingern und Zehen (sog. Koenen-Tumore) treten als letzte dermatologische Manifestation (werden bei etwa 20% der Patienten beobachtet) auf und treten erst im Jugendalter oder sogar erst im Erwachsenenalter auf.
  • Nicht selten findet man auch Café-au-lait-Flecken.
  • Sehr selten ist die Entwicklung einer Cutis verticis gyrata.

Extrakutane Manifestationen:

  • Epileptiforme Krampfanfälle sind für die tuberöse Sklerose typisch (96%). In den ersten 2-3 Lebensjahren treten Krampfanfälle fokal auf, später generalisiert. Meist sind intellektuelle Retardierung, multiple periventrikuläre Kalzifikationen im ZNS (98%).
  • Angiomyolipome der Niere: 38%;
  • Nierenzellkarzinome: 3%; 
  • Adenome und Lipomyome der Leber
  • Angeborene Angiome der Retina; achromatischer Retinafleck
  • Adenome des Pankreas
  • Milztumore
  • Subependymales Riesenzellastrozytome des ZNS: 5-15%
  • Kardiales Rhabdomyom
  • Lymphangioleiomyomatose der Lunge (LAM) 

Komplexe Fehlbildungen z.B. Situs viscerum inversus completus, Skelettveränderungen (Knochenzysten, Periostverdickungen der Diaphyse der langen Röhrenknochen), Wabenlunge, Lungenzysten, Nierenzysten oder Doppelniere sind beschrieben.

Therapie

Kausale Therapien sind nicht bekannt.

Symptomatische Lokaltherapie falls erforderlich steht im Vordergrund. 

Everolimus: Mittels Everolimus, einem mTOP-Inhibitor, ließen sich positive Effekte auf das subependymale Riesenzellastrozytom  und auf das renale Angiomyolipoma bei Patienten mit TSC nachweisen. Ergebnisse der "EXIST-Studie" führten zur Zulassung von Everolimus für beide Manifestationen. Auch für Sirolimus sind derartige Effekte zu erwarten.

In der EXIST-Studie kam es unter dieser Therapie auch zum Rückgang der neurologischen Symptomatik und der fazialen Angiofibrome. Auf Grund dieser Studienergebnisse ist Everolimus seit Januar 2017 auch als Begleittherapie bei refraktären, partiellen, epileptischen Anfällen, mit oder ohne sekundärer Generalisierung zugelassen (French JA et al. Lancet 2016). 

Zwingend notwendig ist eine genetische Beratung. 

Operative Therapie

Koenensche Tumoren sowie Zahnfleischwucherungen werden ggf. exzidiert. Bei subungualen Koenenschen Tumoren muss zuvor der entsprechende Nagelplattenanteil entfernt werden.

Für Fibroadenome und Trichoepitheliome im Gesicht kommt die Dermabrasio sowie CO2- Laser-Therapie infrage. Da die Ergebnisse häufig unbefriedigend sind und keine Standardtherapie zu empfehlen ist, bleibt es dem behandelnden Arzt überlassen, ggf. weitere Therapiemethoden wie Elektrokauterisierung mit der spitzen Nadel, Laser, Kryochirurgie heranzuziehen.

Zur Behandlung des sog. Adenoma sebaceum s.dort.  

Verlauf/Prognose

Progredientes Leiden mit allgemeinem Entwicklungsrückstand, zunehmenden Verhaltungsstörungen und neurologischen Störungen sowie zunehmendem Schwachsinn.

Hinweis(e)

Diagnostische Kriterien für die Tuberöse Sklerose (nach Roach ES et al. 1998)

Major Kriterien

  1. Faciale Angiofibrome oder fibröse Stirn-Plaques (Adenoma sebaceum)
  2. Sub-oder periunguale Fibrome
  3. > 3 hypomelanostische Flecken (Vitiligo-artige Depigmentierungen)
  4. Lumbo-sakraler Bindegewebsnaevus (shagreen patch)
  5. Multiple noduläre Hamartome der Netzhaut
  6. Sklerosierender Plaqueoder Tumor der Großhirnrinde
  7. Subependymaler Knoten oder Riesenzellastrozytom
  8. Kardiales Rhabdomyom
  9. Renales Angiomyolipom
  10. Lymphangiomatose

Minor Kriterien

  1. Multiple, grübchenartige Zahnschmelzdefekte
  2. Hamartomatöser Rektalpolyp
  3. Knochenzysten
  4. Gingivafibrome
  5. Nicht-renales Hamartom
  6. Achromische Netzhautflecken
  7. Konfettiartige, hypomelanotische Flecken
  8. Multiple Nierenzysten

Für die definitive Diagnose einer tuberösen Sklerose werden entweder 2 Major-Kriterien, oder 1 Major-Kriterium und 2 Minor-Kriterien gefordert. Für die wahrscheinliche Diagnose einer tuberösen Sklerose genügen 1 Major- und 1 Minor-Kriterium.

 

 

Literatur
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  1. Ammari MM et al. (2014) Oral findings in a family with Tuberous sclerosis complex. Spec Care Dentist. doi: 10.1111/scd.12100
  2. Balzer F, Grandhomme (1886) Nouveau cas d'adénomes sébacés de la face. Arch Physiol 8: 93–96
  3. Beltle J, Seemann MD (2003) Computed tomographic findings in Bourneville-Pringle Disease. Eur J Res 8: 292-294
  4. Bourneville DM (1880) Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales, idiotie et épilepsie hémiplégique. Arch Neurol (Paris) I: 81–91
  5. Dill PE et al. (2014) Topical everolimus for facial angiofibromas in the tuberous sclerosis complex. A first case report. Pediatr Neurol 51:109-113
  6. Ebrahimi-Fakhari D et al. (2017) Dermatologische Manifestationen der tuberösen Sklerose.J Dtsch Dermatol Ges 15: 695-701
  7. French JA et al. (2016) Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures
    associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 388:2153-2163.
  8. Liebman JJ et al. (2014) Koenen tumors in tuberous sclerosis: a review and clinical considerations for treatment. Ann Plast Surg 73:721-722
  9. May M et al. (2003) Angiomyolipoma of the kidneys as a rare cause of retroperitoneal hemorrhage. Two case reports with tuberous sclerosis Bourneville-Pringle. Urologe 42: 693-701
  10. Northrup H et al. (2013) Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the
    2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 49:243-524.
  11. Pringle JJ (1890) A case of congenital adenoma sebaceum. Brit J Derm 2: 1–14
  12. Roach ES, Delgado MR (1995) Tuberous sclerosis. Dermatol Clin 13: 151–161
  13. Roach ES et al. (1998) Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 13:624-628
  14. Trauner MA et al. (2003) Segmental tuberous sclerosis presenting as unilateral facial angiofibromas. J Am Acad Dermatol 49: S164-166

Disclaimer

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