Sorafenib

Zuletzt aktualisiert am: 01.06.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Definition

Oral verfügbarer Mulit-Kinase-Inhibitor (Tyrosinkinaseinhibitor), der Proliferation und Angiogenese durch die Inhibition von Raf-Kinasen (CRAF, BRAF) ,  KIT, VEGF-Rezeptor 2 und  3 (s.u. VEGF) sowie PDGF-Rezeptor und FLT-3 hemmt. Sorafenib ist ein vergleichsweise schwacher BRAF-Inhibitor.  

Indikation

Zugelassen zur Therapie des Leberzellkarzinoms, zur Behandlung von Pat. mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-α- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind.

Ergebnisse zum malignen Melanom ( Off-Label-Use):

  • In einer randomisierten, Placebo- kontrollierten Phase II- Studie, in der Patienten im Stadium III (Patienten mit nicht resezierbaren Lymphknotenmetastasen) und IV (Fernmetastasierung) wurde die Wirksamkeit von Dacarbazin (DTIC) allein oder in Kombination mit Sorafenib untersucht. Das Patientenkollektiv umfasste 101 Patienten im Stadium III oder IV, die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten hatten. Das mediane, progressionsfreie Überleben betrug 21,1 Wochen für die Patienten, die beide Substanzen erhielten, im Vergleich zu 11,7 Wochen bei Patienten der Gruppe, die mit Dacarbazin und einem oralen Placebo behandelt wurden (p = 0,07). Die progressionsfreie Überlebensrate nach 180 Tagen betrug bei Sorafenib + DTIC 41%, bei der Kontrollgruppe 18%. Die Remissionsrate betrug 12% bei DTIC + Placebo, im Vergleich zu 24% bei DTIC + Sorafenib. Die Gabe von Sorafenib zur Standardchemotherapie mit DTIC führte zu einer Verdopplung des progressionsfreien Überlebens sowie der Remissionsrate. Diese Ergebnisse müssen in einer Phase III-Studie verifiziert werden.
  • Die kombinierte Gabe von Sorafenib mit einer Carboplatin-/Paclitaxel-Chemotherapie verlängert weder das progressionsfreie Überleben noch das Gesamtüberleben.
  • Die Kombination von Temozolomid und Sorafenib zeigte in einer Phase II-Studie bei Melanompatienten im klinischen Stadium IV mit zerebraler Metastasierung gute Therapieresultate. Diese Phase II-Studie untersuchte in vier Armen bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen die Effektivität von Sorafenib (400 mg p.o. täglich) plus Temozolomid in unterschiedlicher Dosierung (Standarddosierung 150 mg/m2 KO bzw. 75 mg/m2 KO). Gesamtremissionsrate: 19%. Bei 35 Patienten, die noch nicht mit Temozolomid vorbehandelt waren, konnte bei 17% der Fälle eine partielle Remission und bei 50% der Fälle eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden.

Dosierung und Art der Anwendung

2mal/Tag 400 mg p.o. Fortsetzung der Behandlung so lange, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis ein nicht mehr akzeptables Ausmaß an Toxizität auftritt.

Unerwünschte Wirkungen

  • Kutane Symptome: Exantheme, Haarausfall (etwa 30% der Fälle), Hand-Fuß-Syndrom (30%), Pruritus (etwa 20%), Cheilits, Splitterblutungen der Nägel, Schmerzen und Hyperkeratosen der Brustwarzen, Milien, Epidermoidzysten, diffuse Xerodermie mit flächigen Hyperkeratosen.
  • Extrakutane Nebenwirkungen: Durchfall, Lymphopenie, Blutungen, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue-Syndrom.

Präparate

Nexavar

Literatur
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  1. Autier J (2008) Prospective study of the cutaneous adverse effects of sorafenib, a novel multikinase inhibitor. Arch Dermatol 144:886-892
  2. Hauschild A et al. (2008) systemische Therapie des Melanoms. Aktuelle klinische Studien. Hautarzt 59: 484-492
  3. Wozel G et al. (2010) Unerwünschte dermatologische Wirkungen bei therapeutischer Inhibition des VEGF-Signalwegs. JDDG 8: 243-249
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