Sézary-Syndrom C84.1

Zuletzt aktualisiert am: 26.10.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Mycosis fungoides Erythrodermie-Stadium; Reticulohistiocytosis cutanea hyperplastica benigna cum melanodermia; Reticulohistiocytosis cutanea hyperplastica maligna cum melanodermia; Sézary-Baccaredda-Syndrom; Sezary-Syndrom; T-Zell-Erythrodermie

Erstbeschreiber

Sézary u. Bouvrain, 1938

Definition

Seltenes, aggressives, erythrodermisches (Erythrodermie > 80% der Hautoberfläche) und leukämisches (> 1000 zirkulierende Tumorzellen/ml im peripheren Blut; klonales T-Zell-Rezeptor-Rearrangement, erhöhtes CD4/CD8 Verhältnis, sowie der Verlust von CD7kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL) mit generalisierter Lymphadenopathie sowie diffusen leukämischen Infiltraten in Haut und ggf. Knochenmark. Hohe Rezidivraten sowie eine ungünstige Prognose komplizieren seinen klinischen Verlauf. 

Ätiopathogenese

Diskutiert wird die erythrodermische Variante der Mycosis fungoides. Die zirkulierenden Sézary-Zellen, weisen überwiegend einen T-Helfer-Zelltyp (CD4+/Cd8+) auf, seltener Varianten wie CD4-/CD8+ oder CD4+/CD8-. Sie scheinen eine Th2-Reaktivität zu haben, die die Th1-Reaktion supprimiert. Hierdurch entsteht ein generelles Th1/Th2-Ungleichgewicht. Hierbei spielt möglicherweise eine Hochregulierung von GATA3, einem Schlüssel-Transkriptionsfakor bei der Th2-Differenzierung, in Sézary-Zellen eine bedeutende Rolle; ebenso die Expression von Galectin-1 auf diesen  Zellen.

Neuere Untersuchungen legen nahe, dass die Sézary-Zellen von reifen T-Zellen z.B. von regulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen), bzw. Th2- und Th17-Zellen abstammen. Dabei ist unklar, in welchem Reifestadium und durch welchen Mechanismus die Zellen arretiert werden.

Im Unterschied zur Mycosis fungoides exprimieren Sézary-Zellen vermehrt CD27. Weiterhin ist TWISTI in Sézary-Zellen hochreguliert, wohingegen es in normalen Lymphozyten nicht exprimiert wird.

Weiterhin gilt als zuverlässiger diagnostischer Marker CD158k; CD158k fungiert als ko-inhibitorischer Rezeptor auf Sezary-Zellen. Der Rezeptor CD158k erkennt CpG-Oligonukleotide (CpG-ODN), wird durch diese  aktiviert und iduziert über STAT3 Apoptose.         

Manifestation

Überwiegend in der 5.-7.Lebensdekade auftretend. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.

Lokalisation

Generalisiert.

Klinisches Bild

Zunächst großflächige, wenig charakteristische, schuppende und massiv juckende Erytheme. Rasche Entwicklung einer Erythrodermie ( Homme rouge) mit lederartig infiltrierter, zur diffusen Hyperpigmentierung neigender, braun-roter ( Melanoerythrodermie), zeitweise auch diffus nässender Haut. Hyperkeratosen an Palmae und Plantae (47% der Pat.), diffuse Alopezie (13%), Onychodystrophie, Pruritus. Obligat werden generalisiert auftretende, deutlich vergrößerte, hautnahe Lymphknoten (im Frühstadium der Erkrankung unspezifische Lymphadenopathie, später in einem hohen Prozentsatz spezifischer Befall) gefunden. Knochenmarkbefall (15%). Plaqueartige und tumoröse Hautinfiltrate können vorkommen. Klinisch charakteristisch sind scharf abgesetzte Bezirke gesunder Haut in erythrodermischer Umgebung ( Nappes claires).

Labor

Leukämische Blutbildveränderungen, die sich morphologisch (Nachweis von Sézary Zellen im Blutausstrich oder im Buffy coat mittels Elektronenmikroskopie), immunphänotypisch (CD4/CD8 Ratio > 10 oder CD4+/CD7- T-Zellen > 40%) oder molekularbiologisch (Nachweis eines T-Zell-Klons mittels Southern-Blot oder PCR, chromosomale Alterationen) fassen lassen.

  • Blutbild: Leukozytose, relative Lymphozytose, Lutzner-Zellen (oder Sézary-Zellen) > 5% der Gesamtlymphozyten; Absolutzahlen: > 1000 Zellen/ml.
  • PCR: T-Zellrezeptor-Gen-Rearrangement (diagnostisch wichtig aber nicht beweisend; Nachweis der Monoklonalität der β oder γ Kette).
  • FACS-Analyse: CD2 pos., CD3 pos., CD4 pos., CD5 pos., CD27pos., CD45 pos., RO pos.
  • CD27 wird als spezifischer Marker für Sézary-Zellen diskutiert.
  • Polyklonale Hypergammaglobulinämie bei 25% der Pat.
  • Monoklonale Hypergammaglobulinämie bei 29% der Pat.
  • LDH-Erhöhung bei 40% der Pat.
  • Erhöhung der CD4/CD8 Ratio bei 20-25% der Pat.
  • TCR-Rearrangement in der Haut bei 89% der Pat.
  • TCR-Rearrangement im Blut bei 84% der Patienten.

Histologie

  • Monomorphes, subepidermales Infiltrat atypischer Lymphozyten mit stark gelapptem Kern (Lutzner Zellen) und deutlicher Epidermotropie. Abszessartige Anhäufung der Tumorzellen im Epithel (Pautrier-Abszesse) sind vorhanden jedoch seltener als bei der MF im Plaquestadium: vereinzelt sind Blasten nachweisbar sowie eosinophile Granulozyten und atypische Plasmazellen. Epidermis: Unregelmäßige Akanthose, fokale Parakeratose, Spongiose.
  • Immunhistologie: Die Tumorzellen exprimieren einen T-Helfer-Zelltyp (CD3+; CD4+; CD45R0+: 80% der Fälle); CD7 neg. Große Blasten sind reaktiv für CD30.
  • Klonalität der T-Zell-Population läßt sich sowohl in der Haut wie auch im peripheren BLut nachweisen.
  • Die Ursache für das "Homing" in die Haut ist noch unklar. Um in die Haut zu gelangen müssen die T-Zellen bestimmte "Homing-Rezeptoren" exprimieren. Hierzu gehören das kutane Lymphozytenantigen (CLA), das auf normalen ZH2-Zellen nicht exprimiert wird. CLA ist ein Kohlenhydratmolekül, das unter Beteiligung einer Fucosyltransferase VII (fut7) an ein Kernprotein gebunden wird. Andere Homing-spezifischen Faktoren sind CCR4, CCR8, CCR10 und CXR3. Durch Blockade dieser Faktoren ergeben sich möglicherweise neue therapeutische Ansätze.  

Diagnose

Die Diagnose wird klinisch gestellt. Laut Studien und klinischer Erfahrung erfolgt die Diagnosestellung durchschnittlich 12 Monate (Min. 1 Monat; Max: 8 Jahre) nach Erstmanifestation. Neben der routinemäßig durchgeführten Labor- und Organanalyse erfolgt die Diagnosesicherung durch Histologie mit Immunphänotypisierung, molekularbiologische Methoden wie Bestimmung des T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangements u. Flowzytometrie, Lymphknotendiagnostik (sonographische Untersuchung hautnaher Lymphknoten) sowie ggf. Lymphknotenbiopsie und feingewebliche Diagnostik oder Knochenmarksbiopsie. S.u. Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom. Der diagnostische und prädiktive Wert der Knochenmarksbiopsie wird von verschiedenen Autoren in Frage gestellt.

Differentialdiagnose

Klinisch:

  • Erythrodermische Psoriasis: psoriatische Anamnese; häufig Pustelbildungen die beim Sezyry-Syndrom fehlen. Keine Tumorzellen im peripheren Blut.
  • Erythrodermisches atopisches Ekzem: meist kombinierte mit einer jahrelangen Atopie-Anamnese; keine Alopezie; Nachweis von spez. IgE. Keine Tumorzellen im peripheren Blut.
  • Pityriasis rubra pilaris: jahrelange Krankheitskarriere, mögliche Familiarität; keine Tumorzellen im peripheren Blut. 
  • Erythrodermisches Arzneimittellexanthem: plötzliches Ereignis; meist exfoliative Blasenbildung

Histologisch:

  • Andere T-Zell-Lymphome: bei dieser schwieirigen Differenzialdiagnose ist der klinische Befund miteinzubeziehen. 

Therapie

Verlauf/Prognose

Durchschnittliche Überlebenszeit von 3-5 Jahren. 5-Jahresüberlebenszeit: < 30%.

Hinweis(e)

Die Koexistenz von B-Zell-Leukämie und Sézary-Syndrom sind beschrieben.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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