RAS

Zuletzt aktualisiert am: 31.05.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Rat sarcoma

Definition

Proto-Onkogen, das für sogenannte "kleine" G-Proteine kodiert. Bei den RAS-Proteinen handelt es sich um membranassoziierte G-Proteine die eine zentrale Stellung in der Regulation von Wachstums- und Differenzierungsprozesse von Zellen einnehmen. Ras-Proteinen regulieren als GTP-bindende Proteine zelluläre Prozesse, die "schalterartig" an- oder abgeschaltet werden können. Das RAS-Gen  ist auf  den Chromosomen 12p (KRAS), 11p (HRAS) und 1p13.2 (NRAS) lokalisiert. Es enthält den Bauplan für die homologen und strukturell verwandten p21-Proteine K-RAS, N-RAS und H-RAS.

Allgemeine Information

Primär wurden K(irsten)-RAS (KRAS) und H(arvey)-RAS (HRAS) von den Forschern Kirsten und Harvey als retrovirale Onkoproteine in Sarkomen der Ratte beschrieben. Erst später wurde im Neuroblastom das dritte Onkogen der RAS-Familie, NRAS,  (N(euroblastoma)-RAS) identifiziert, sowie zwei alternative Spleißvarianten von KRAS: KRAS-4A und KRAS-4B.

Die beiden Spleißvarianten als auch die 3 Isoformen K/N/H-RAS unterscheiden sich in ihrer circa 25 Aminosäuren-langen hypervariablen Region (HVR) am C-terminalen Ende des Proteins, die für die posttranslationale Modifizierung zuständig ist.

Die Bedeutung des RAS-Gens für das Zellwachstum wird deutlich durch den Nachweis, dass in 20-30% der menschlichen Tumoren Mutationen im RAS-Gen gefunden werden (s.u. peripherer Neurofibromatose).

KRAS-Mutanten treten gehäuft in Lungen- (15,94%), Dickdarm- (34,50%) und Bauchspeicheldrüsenkrebs (57,20%) auf, NRAS hingegen vorwiegend in Haut (malignes Melanom)- (15,53%) und Nerventumoren (17,45%), HRAS in Blasen- (9,85%), Gebärmutterhals- (8,21%) und Speicheldrüsentumoren (14,64%) als auch in Tumoren des oberen Aerodigestivtraktes (8,04%).

Aktivierende RAS-Mutationen, sind in etwa 98% der Fälle Missense-Mutationen. Sie führen zu einer Änderung der Aminosäuren-Sequenz mit einhergehender Konformationsänderung in der Schalter(„Switch“)-Region des Proteins. Hierdurch verliert das RAS-Protein seine GTPase-Aktivität. Diese kann auch in Gegenwart von GTPase aktivierenden Proteinen (GAP) nicht mehr angeregt werden. Der Wechsel von der GTP-gebundenen Form zur GDP-RAS-Form ist blockiert. Es kommt zu einer Akkumulation von aktivem RAS (GTP-gebundenen Ras) und damit zu einem permanenten wachsstumsstimulierenden Signal in der Zelle. Mutationen im RAS-Gen schaffen somit eine Bereitschaft der Zelle zur malignen Transformation.

HRAS-Mutationen werden in 95% der Fälle beim Naevus sebaceus nachgewiesen.

 

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