Polycythaemia vera D45

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

Alle Autoren

Synonym(e)

polcythemia vera (engl.); Polycythaemia vera rubra; Polyzythämia vera; Polyzythämie; primäre Erythrozytose

Definition

Die Polycythaemia vera stellt eine autonome Erythrozytenvermehrung dar. Sie zählt zusammen mit der primären der essenziellen Thrombozythämie, und der primären Myelofibrose zu den Philadelphia-Chromosom-negativen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen. Es kommt zu einer Vermehrung von Erythrozyten, teilweise auch der Granulozyten und/oder Thrombozyten. Die daraus resultierende Steigerung des Hämatokrits führt zu einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen (s.u. Thrombosen). 

Vorkommen/Epidemiologie

0,7/ 100 000 Einwohner. m:w=1,2:1,0; eine familiäre Häufung ist beschrieben.  

Auch interessant

Anzeige
Allergologie

Chronisch entzündliche Erkrankung mit rezidivierendem Verlauf, die sich klinisch durch urtikarielle Papeln ...

Weiterlesen

Ätiopathogenese

Die Ätiologie ist unbekannt.

Genetik: Vorliegend ist eine somatische Mutation des JAK2-Gens (JAK2V617F) im Exon 14 (etwa 95% der Patienten) oder die seltene somatische JAK2-Mutation im Exon 12 (etwa 5% der PV-Patienten). Das Thromboserisiko wird durch JAK2-induzierte Veränderungen von Oberflächenproteinen der Erythrozyten begünstigt. Daneben können funktionell veränderte Thrombozyten zu Blutungen und Thrombosen führen. Da Erythrozyten keinen Zellkern besitzen, erfolgt der Nachweis der Mutation im peripheren Blut über Granulozyten-DNA.

Pathogenese der PV: vorliegend ist eine Transformation einer hämatopoetischen Stammzelle, die zu einer Hyperplasie aller 3 Zellreihen des Knochenmarks führt. Die Erythrozytenvorläufer des Knochenmarks von Patienten mit PV proliferieren in vitro spontan ohne Zusatz von Erythropoietin. Der EPO-Wert ist bei den meisten Patienten erniedrigt.

Bemerkung: JAK2 ist eine zytoplasmatische Tyrosinkinase, die an der Signaltransduktion verschiedener Zytokine (unter anderem am EPO-Rezeptor) beteiligt ist. Die Mutation verstärkt die Aktivität der Tyrosinkinase JAK2 und führt damit zu EPO-unabhängigem Wachstum. Die JAK2-Gen - Mutation ist eine somatische Mutation die somit in der Keimbahn nicht nachweisbar ist. 

Manifestation

> 60 Jahre 

Klinisches Bild

Wegen des schleichenden Beginns lassen sich anamnestisch erste Beschwerden oft 2-3 Jahre nach Diagnosestellung zurückverfolgen.

Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Juckreiz, Schwindel: 40-50%

Schweißneigung, Sehstörungen, Tinnitus, Gewichtsverlust, Kribbelparästhesein in den Akren: 30-40%

Dyspnoe, Gelenkbeschwerden, Oberbauchbeschwerden: 20-30%

Weiterhin kommt es bei etwa 70-80% zu einer Hypertonie; bei 50% der Patienten kann eine Splenomegalie, bei 40% eine Hepatomegalie nachgewiesen werden.

PV und Hautveränderungen: 

  • Bei etwa 40 % der Patienten tritt ein aquagener Pruritus auf.
  • Plattenepithelkarzinome (Aktinische Keratosen): hierbei prädisponieren Alter (>50 Jahre), weibl. Geschlecht, Langzeittherapie mit Busulphan bzw. Hydroxycarbamid.
  • Ulzera der Haut (meist als Ulcus cruris auftretend): Hartnäckige und therapieresistente Ulzera der unteren Extremität werden unter oder im Gefolge der Therapie mit Hydroxyharnstoff gefunden (s.Ulkus der Haut).  Hier bietet sich eine Therapieumstellung auf Ruxolitinib (Jakafi®) an.  
  • Erytheme: Flächige sattrote Rötungen von Haut (Gesicht - scheinbar gesundes Aussehen) und Schleimhäuten (Lippen blau-rot zyanotisch) finden sich bei 60-70% der Patienten.
  • Seltener sind Ekchymosen, Ekzeme, urtikarielle Effloreszenzen und  Urtikariavaskulitis,
  • weiterhin: knotenförmige, blaurote, schmerzhafte Infiltrate der Haut (extramedulläre Hämatopoese), 
  • In Einzelfällen beschrieben sind: Eosinophile Fasziitis,  Sweet-Syndrom, Erythromelalgie

Diagnose

Bei einem dauerhaft erhöhten Hämatokrit (52 % bei Männern, 48 % bei Frauen) mit normaler Sauerstoffsättigung ist eine Erythropoietin-Bestimmung und eine JAK2V617F-Mutationsanalyse durchzuführen. Ist die Mutation homozygot vorhanden und der Erythropoietin-Spiegel erniedrigt, ist die PV gesichert.

Ist die JAK2V617F-Mutation nicht vorhanden und der EPO-Spiegel erniedrigt, sollte ein Nachweis der JAK2- Mutation im Exon 12 geführt werden.

Werden die JAK2-spezifischen Mutationen nicht nachgewiesen und ist der EPO-Spiegel normal oder erhöht, ist eine PV unwahrscheinlich.

WHO-Kriterien der PV

  • A1: Erythrozyten zahl > 5,5 Mill/ul (>5,0Mill/ul) oder Hb > 18,5g/dl (16,5g/dl) oder Hämatokrit >52% (49%) bei Männern (Frauen)
  • A2: Ausschluss einer sekundären Erythrozytose oder kongenitalen primären Erythrozytosen
  • A3: JAK2-Mutation in kernhaltigen Blut-oder Knochenmarkzellen oder PRV1- Expression in reifen Neutrophilen oder klonale zytogenetische Aberration in Knochenmarkzellen außer Ph-Chromosom
  • A4: Bildung erythropoetischer Kolonien im EPO-freien Milieu
  • A5: Splenomegalie
  • B1:Thrombozytenzahl > 45.000/ul
  • B2: Leukozytenzahl >12.000/ul
  • B3: Vermehrung der myelopoetischen Zellen im Knochenmark mit Prominenz der Erythroblasten und Megakaryozyten
  • B4: verminderte oder niedrig-normale EPO-Konzentration im Blut.
  • Diagnose: gilt als gesichert wenn A1+A2 (oder A3) + ein weiteres A (oder 2 weitere B) nachweisbar sind.

Differentialdiagnose

Sekundäre Erythrozytose (alte Bezeichnung Polyglobulie) mit Anstieg von HB, Eythrozyten und Hämatokrit. Häufig sind sekundäre Erythrozytosen infolge EPO-Vermehrung, z.B. exogen in Folge einer Hypoxie bei Höhenaufenthalt; weiterhin endogen im Zusammenhang mit chronischen Lungen (COPD), Erkrankungen des Herzens, Nierenfunktionsstörungen. Eine artifizielle Erythrozytose wird von Sportlern durch Doping induziert.

Selten ist eine angeborene primäre Erythrozytose. 

Komplikation

Übergang in eine akute Leukämie oder Übergang in eine  postpolyzythämische Myelofibrose. Das Leukämierisiko liegt durchschnittlich bei 7,4 % der Erkrankten. Dabei steigt das Risiko von 2,4 % (bei Aderlass, Anagrelid, Interferon-alpha) auf 16,7 % bei Therapie mit mindestens 2 zytotoxischen Medikamenten.

Therapie

Zytoreduktive Therapie mit dem Ziel, die PV-assoziierten potenziell lebensbedrohlichen thromboembolischen und Blutungskomplikationen sowie die auftretenden unspezifischen Symptome zu mindern. Hierzu gehören:

Aderlass: Weil mit steigendem Hämatokrit die Blutviskosität und damit die Thrombosegefahr stark ansteigen, ist das Hauptziel die dauerhafte Absenkung des Hämatokrits auf < 45 % bei Männern und < 40 % bei Frauen.

Alternativ (oder ergänzend): Zytoreduktive Therapie mit Phosphor-32, Chlorambucil, Busulphan, Hydroxyharnstoff.

Bemerkung: Das durch den Aderlass entfernte Eisen führt zu einem sekundären Eisenmangel, der die Erythropoese limitiert und zu Müdigkeit und Abnahme der Leistungsfähigkeit führen kann.

Antiaggregierende Therapie: Thrombozyten können bei PV-Patienten ebenfalls an der Entstehung von Thrombosen beteiligt sein. Die tägliche Einnahme von 100 mg ASS wird empfohlen.

Medikamentöse zytoreduktive Therapie: Eine medikamentöse Therapie ist erst dann indiziert, wenn eine ausreichende Hämatokritsenkung durch einen Aderlass nicht erzielt werden kann oder eine thromboembolische Komplikation trotz niedrig dosierter ASS-Gabe bei normalisiertem Hämatokrit aufgetreten ist. Weitere Indikationen sind eine zunehmende Milzvergrößerung oder ein Aderlass-refraktärer aquagener Pruritus. Zur Behandlung werden nur noch Hydroxycarbharnstoff und Interferon-a verwendet. Durch Hydroxycarbamid werden Erythrozyten, Granulozyten und Thrombozyten gesenkt (Dosierung: 500mg bis 2. 500 mg täglich).

Interferon-alpha: Konventionelles Interferon-alpha und pegyliertes Interferon-alpha verbinden hohe Wirksamkeit mit fehlendem leukämogenen und onkogenen Risiko (Dosierung zwischen 3 × 3 und 5 × 5 Mio. IE Interferon-alpha s.c., oder 40 µg pegyliertes Interferon-alpha). Therapielimitierend sind die Nebenwirkungen der Interferone. Aufgrund der oralen Verfügbarkeit und der deutlich besseren Verträglichkeit wird im Allgemeinen die Gabe von Hydroxycarbamid bevorzugt.

Anagrelid ein Imidazolidin-Präparat ist bei der gezielten Senkung der Thrombozyten das Medikament der Wahl (mittlere Dosierung 2 mg täglich). Dieses Präparat wirkt selektiv auf Megakaryozyten und ist nicht leukämogen.

Therapie des aquagenen Pruritus: Der wasserinduzierte Juckreiz ist das chronische Symptom der PV, welches die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigt. Er wird durch Wasser unterschiedlicher Temperatur hervorgerufen, teilweise bereits durch starkes Schwitzen oder Händewaschen. Die beste Behandlung ist die konsequente zytoreduktive Therapie der PV. Bei anhaltendem Pruritus empfehlen einige Autoren die Zugabe von Bicarbonat beziehungsweise Stärke zum Badewasser, wobei deren Wirkung unklar ist. Bei Nichtansprechen stehen Antihistaminika, Serotoninwiederaufnahmehemmer (zum Beispiel Fluoxetin, Paroxetin) oder die topische Applikation von einer Capsaicin zur Verfügung. Ergänzend bietet sich eine Phototherapie an. 

Verlauf/Prognose

Die mittlere Lebenserwartung liegt nach versch. retrospektiven Studien an unter 50-jährigen Patienten bei > 23 Jahren (ohne Therapie bei 2 Jahren). Das 20-Jahres-Risiko eines Übergangs in eine akute Leukämie beträgt 15 %. Auf den Einsatz zytoreduktiver Medikamente mit leukämogenem Risikoprofil sollte insbesondere bei jungen Patienten verzichtet werden.

Das 20-Jahres-Risiko eines Übergangs in eine postpolyzythämische Myelofibrose, ist bei etwa 10 % der Patienten zu erwarten. 

Hinweis(e)

Die Erkrankung an PV schließt eine Schwangerschaft nicht aus. Erhöhtes Thromboserisiko für die Patientin und den Fetus (erhöhte Spontanabortrate, Plazentarinfarkt/-insuffizienz)! Intensive interdisziplinäre Betreuung notwendig. 

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Barbui T et al. (2016) The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev 30:453-459.
  2. Castellanos-González M et al. (2013) Eosinophilic fasciitis as a manifestation of a cutaneous T-cell lymphoma not otherwise specified. Am J Dermatopathol 35:666-670.
  3. Collie AM et al.(2013) Cutaneous intravascular extramedullary hematopoiesis in a patient with post-polycythemia vera myelofibrosis. J Cutan Pathol 40:615-620.
  4. Gómez M et al.(2016) Risk factors for non-melanoma skin cancer in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Eur J Haematol 96:285-290.
  5. Kettle JG et al.(2016)  Inhibitors of JAK-family kinases: an update on the patent literature 2013-2015, part 1. Expert Opin Ther Pat 7:1-17.
  6. Le Gall-Ianotto C et al. (2016) Clinical characteristics of aquagenic pruritus in patients with myeloproliferative neoplasms. Br J Dermatol  doi: 10.1111/bjd.14809.
  7. Lozano-Masdemont B et al.(2016) Granulomatous Dermatitis as a Cutaneous Manifestation of Hematologic Disorders: The First Case Associated With Polycythemia Vera and a New Case Associated With Myelodysplasia. Actas Dermosifiliogr 107:e27-32.
  8. Parnes A et al. (2016)Polycythemia and Thrombocytosis. Prim Care 43:589-605.
  9. Pecci A et al.(2014) Cutaneous involvement by post-polycythemia vera myelofibrosis. Am J Hematol 89:448.
  10. Shanmugam VK et al. (2013) Chronic leg ulceration associated with polycythemia vera responding to ruxolitinib (Jakafi(®)).J Foot Ankle Surg 52:781-785.
  11. Uzuncakmak TK et al.(2015) Lentiginoses in polycythemia vera patient: Is there a role for JAK2 (V617F) mutation? JAKSTAT. 4(1):e1071000.
  12. Yamamoto T et al.(2014) Cutaneous invasion of leukemia cells during blastic transformation in a post polycythemia vera myelofibrosis patient. Int J Hematol 100:525-526.

Disclaimer

Bitte fragen Sie Ihren betreuenden Arzt, um eine endgültige und belastbare Diagnose zu erhalten. Diese Webseite kann Ihnen nur einen Anhaltspunkt liefern.

Abschnitt hinzufügen

Autoren

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017