Polycythaemia vera D45

Synonym(e)

polcythemia vera (engl.); Polycythaemia vera rubra; Polyzythämia vera; Polyzythämie; primäre Erythrozytose

Definition

Die Polycythaemia vera stellt eine autonome Erythrozytenvermehrung dar. Sie zählt zusammen mit der primären der essenziellen Thrombozythämie, und der primären Myelofibrose zu den Philadelphia-Chromosom-negativen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen. Es kommt zu einer Vermehrung von Erythrozyten, teilweise auch der Granulozyten und/oder Thrombozyten. Die daraus resultierende Steigerung des Hämatokrits führt zu einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen (s.u. Thrombosen). 

Vorkommen/Epidemiologie

0,7/ 100 000 Einwohner. m:w=1,2:1,0; eine familiäre Häufung ist beschrieben.  

Ätiopathogenese

Die Ätiologie ist unbekannt.

Genetik: Vorliegend ist eine somatische Mutation des JAK2-Gens (JAK2V617F) im Exon 14 (etwa 95% der Patienten) oder die seltene somatische JAK2-Mutation im Exon 12 (etwa 5% der PV-Patienten). Das Thromboserisiko wird durch JAK2-induzierte Veränderungen von Oberflächenproteinen der Erythrozyten begünstigt. Daneben können funktionell veränderte Thrombozyten zu Blutungen und Thrombosen führen. Da Erythrozyten keinen Zellkern besitzen, erfolgt der Nachweis der Mutation im peripheren Blut über Granulozyten-DNA.

Pathogenese der PV: vorliegend ist eine Transformation einer hämatopoetischen Stammzelle, die zu einer Hyperplasie aller 3 Zellreihen des Knochenmarks führt. Die Erythrozytenvorläufer des Knochenmarks von Patienten mit PV proliferieren in vitro spontan ohne Zusatz von Erythropoietin. Der EPO-Wert ist bei den meisten Patienten erniedrigt.

Bemerkung: JAK2 ist eine zytoplasmatische Tyrosinkinase, die an der Signaltransduktion verschiedener Zytokine (unter anderem am EPO-Rezeptor) beteiligt ist. Die Mutation verstärkt die Aktivität der Tyrosinkinase JAK2 und führt damit zu EPO-unabhängigem Wachstum. Die JAK2-Gen - Mutation ist eine somatische Mutation die somit in der Keimbahn nicht nachweisbar ist. 

Manifestation

> 60 Jahre 

Klinisches Bild

Wegen des schleichenden Beginns lassen sich anamnestisch erste Beschwerden oft 2-3 Jahre nach Diagnosestellung zurückverfolgen.

Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Juckreiz, Schwindel: 40-50%

Schweißneigung, Sehstörungen, Tinnitus, Gewichtsverlust, Kribbelparästhesein in den Akren: 30-40%

Dyspnoe, Gelenkbeschwerden, Oberbauchbeschwerden: 20-30%

Weiterhin kommt es bei etwa 70-80% zu einer Hypertonie; bei 50% der Patienten kann eine Splenomegalie, bei 40% eine Hepatomegalie nachgewiesen werden.

PV und Hautveränderungen: 

  • Bei etwa 40 % der Patienten tritt ein aquagener Pruritus auf.
  • Plattenepithelkarzinome (Aktinische Keratosen): hierbei prädisponieren Alter (>50 Jahre), weibl. Geschlecht, Langzeittherapie mit Busulphan bzw. Hydroxycarbamid.
  • Ulzera der Haut (meist als Ulcus cruris auftretend): Hartnäckige und therapieresistente Ulzera der unteren Extremität werden unter oder im Gefolge der Therapie mit Hydroxyharnstoff gefunden (s.Ulkus der Haut).  Hier bietet sich eine Therapieumstellung auf Ruxolitinib (Jakafi®) an.  
  • Erytheme: Flächige sattrote Rötungen von Haut (Gesicht - scheinbar gesundes Aussehen) und Schleimhäuten (Lippen blau-rot zyanotisch) finden sich bei 60-70% der Patienten.
  • Seltener sind Ekchymosen, Ekzeme, urtikarielle Effloreszenzen und  Urtikariavaskulitis,
  • weiterhin: knotenförmige, blaurote, schmerzhafte Infiltrate der Haut (extramedulläre Hämatopoese), 
  • In Einzelfällen beschrieben sind: Eosinophile Fasziitis,  Sweet-Syndrom, Erythromelalgie

Diagnose

Bei einem dauerhaft erhöhten Hämatokrit (52 % bei Männern, 48 % bei Frauen) mit normaler Sauerstoffsättigung ist eine Erythropoietin-Bestimmung und eine JAK2V617F-Mutationsanalyse durchzuführen. Ist die Mutation homozygot vorhanden und der Erythropoietin-Spiegel erniedrigt, ist die PV gesichert.

Ist die JAK2V617F-Mutation nicht vorhanden und der EPO-Spiegel erniedrigt, sollte ein Nachweis der JAK2- Mutation im Exon 12 geführt werden.

Werden die JAK2-spezifischen Mutationen nicht nachgewiesen und ist der EPO-Spiegel normal oder erhöht, ist eine PV unwahrscheinlich.

WHO-Kriterien der PV

  • A1: Erythrozyten zahl > 5,5 Mill/ul (>5,0Mill/ul) oder Hb > 18,5g/dl (16,5g/dl) oder Hämatokrit >52% (49%) bei Männern (Frauen)
  • A2: Ausschluss einer sekundären Erythrozytose oder kongenitalen primären Erythrozytosen
  • A3: JAK2-Mutation in kernhaltigen Blut-oder Knochenmarkzellen oder PRV1- Expression in reifen Neutrophilen oder klonale zytogenetische Aberration in Knochenmarkzellen außer Ph-Chromosom
  • A4: Bildung erythropoetischer Kolonien im EPO-freien Milieu
  • A5: Splenomegalie
  • B1:Thrombozytenzahl > 45.000/ul
  • B2: Leukozytenzahl >12.000/ul
  • B3: Vermehrung der myelopoetischen Zellen im Knochenmark mit Prominenz der Erythroblasten und Megakaryozyten
  • B4: verminderte oder niedrig-normale EPO-Konzentration im Blut.
  • Diagnose: gilt als gesichert wenn A1+A2 (oder A3) + ein weiteres A (oder 2 weitere B) nachweisbar sind.

Differentialdiagnose

Sekundäre Erythrozytose (alte Bezeichnung Polyglobulie) mit Anstieg von HB, Eythrozyten und Hämatokrit. Häufig sind sekundäre Erythrozytosen infolge EPO-Vermehrung, z.B. exogen in Folge einer Hypoxie bei Höhenaufenthalt; weiterhin endogen im Zusammenhang mit chronischen Lungen (COPD), Erkrankungen des Herzens, Nierenfunktionsstörungen. Eine artifizielle Erythrozytose wird von Sportlern durch Doping induziert.

Selten ist eine angeborene primäre Erythrozytose. 

Komplikation

Übergang in eine akute Leukämie oder Übergang in eine  postpolyzythämische Myelofibrose. Das Leukämierisiko liegt durchschnittlich bei 7,4 % der Erkrankten. Dabei steigt das Risiko von 2,4 % (bei Aderlass, Anagrelid, Interferon-alpha) auf 16,7 % bei Therapie mit mindestens 2 zytotoxischen Medikamenten.

Therapie

Verlauf/Prognose

Die mittlere Lebenserwartung liegt nach versch. retrospektiven Studien an unter 50-jährigen Patienten bei > 23 Jahren (ohne Therapie bei 2 Jahren). Das 20-Jahres-Risiko eines Übergangs in eine akute Leukämie beträgt 15 %. Auf den Einsatz zytoreduktiver Medikamente mit leukämogenem Risikoprofil sollte insbesondere bei jungen Patienten verzichtet werden.

Das 20-Jahres-Risiko eines Übergangs in eine postpolyzythämische Myelofibrose, ist bei etwa 10 % der Patienten zu erwarten. 

Hinweis(e)

Die Erkrankung an PV schließt eine Schwangerschaft nicht aus. Erhöhtes Thromboserisiko für die Patientin und den Fetus (erhöhte Spontanabortrate, Plazentarinfarkt/-insuffizienz)! Intensive interdisziplinäre Betreuung notwendig. 

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017