Pemphigus vulgaris L10.0

Zuletzt aktualisiert am: 06.07.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

Alle Autoren

Erstbeschreiber

Wichmann, 1793; Hebra, 1860

Definition

Chronische, mit Blasenbildung an Haut und/oder Schleimhäuten einhergehende, ohne Therapie schwer u.U. tödlich verlaufende akantholytische Autoimmunerkrankung. Häufigste Variante der Pemphigus-Gruppe. Der Pemphigus vulgaris verläuft häufig zweistufig in einer zunächst lokalisierten, später generalisierten Form.

Zu unterscheiden ist:

  • der mukosal-dominante Pemphigus vulgaris
  • der mukokutane Pemphigus vulgaris.

 

Vorkommen/Epidemiologie

Inzidenz: 0.1-0.5/100.000 Einwohner/Jahr weltweit; gehäuft bei Ashkenazi Juden.

Inzidenzen im Einzelnen:

  • Deutschland: 0,15/100.000
  • Schweiz und Finnland: 0,06-0,076/100.000
  • 0,8-1,0: Griechenalnd, Rumänien, Iran
  • Jüdische Population: 1,6-3,2/100.000  
  • Mortalität: 5-10% weltweit.Inzidenzen

Ätiopathogenese

Bildung von Autoantikörpern gegen Desmoglein 3 (Dsg 3) oder Desmoglein 1 (Dsg 1). Desmogleine sind Adhäsionsmoleküle aus der Familie der Cadherine und werden auf der Oberfläche u.a. von Keratinozyten exprimiert. Weitere Autoantikörper (es wurden bisher etwa 50 Zielantigene beschrieben), die beim Pemphigus vulgaris gebildet werden, richten sich gegen Desmocollin, Plakoglobin, Pemphaxin (Annexin 9), E-Cadherin, Desmocolline sowie den cholinergen Rezeptor v. Keratinozyten (s.u. Zellkontakte). Da die verhornende Epidermis sowohl Dsg 1 wie auch Dsg 3 exprimiert, die Schleimhaut jedoch fast nur Dsg 3, verursacht eine Immunreaktivität gegen Dsg 3 überwiegend Schleimhautveränderungen. Bei Ausbildung von Antikörpern gegen Dsg 1 und 3 ist dagegen das Integument beteiligt.

Die Bindung der Autoantikörper im Gewebe ist mit einer Entzündungsreaktion verbunden, die durch autoinflammatorische Mechanismen wie Inflammasomaktivierung und Leukozytenrekrutierung als auch eine adaptive Immunantwort antigenspezifischer T-Zellen verbunden ist.   

Medikamentöse Auslösung nach Einnahme von bestimmten Medikamenten ist u.a. beschrieben für:

Ein durch Arzneimittel induzierter Pemphigus vulgaris kann auch nach Jahren der guten Verträglichkeit dieses Medikamentes auftreten.

Externe Provokation: Auslösung durch Verbrennungen, UV- Bestrahlungen, Röntgenbestrahlung ist möglich.

 

Manifestation

Es  ergeben sich hier je nach Population unterschiedliche Erstmanifestationen.

  • In europäischen Ländern liegt das Alter der Erstmanifestation bei 50-60 Jahren.
  • In nicht-europäischen Ländern lag sie niedriger (30-50 Jahre, durchschnittlich 43,4 Jahre Daneeshpazhoo et al. 2012)
  • Seltener findet sich die Erkrankung im Kindes- und hohen Erwachsenenalter.

Lokalisation

Im lokalisierten Stadium:  Mundhöhle (Wangen, Gaumen, Gingiva), Nasenhöhle (blutiger Schnupfen) , Pharynx,  Genitalschleimhäute, Urethra, Konjunktiven. Nabelregion, v.a. auch intertriginöse Bereiche (Genital - und Perianalbereich) sowie der Periungualbereich können befallen sein.

Im generalisierten Stadium disseminiertes Krankheitsbild mit symmetrischem Befall von Rumpf, Capillitium, Axillen, Leistenregion, Extremitäten

Klinisches Bild

Der Pemphigus vulgaris manifestiert sich meist  zweistufig:

1. Lokalisierte chronische erosive Dermatitis und Mukositis

Typisch ist ein chronisch schleichende Beginn, schwankend zwischen Besserungen und Rezidive. Merke: Blasen werden in diesem lokalisierten Stadium häufig nicht gesehen; somit wird die Erkrankung klinisch meist nicht als blasenbildend bewertet.

Häufig (> 50%!) erste klinische Erscheinungen in der Mundhöhle (erosive, schmerzhafte Stomatitis, Fötor ex ore).

Hautbefall (>80%): der lokalisierte Pemphigus vulgaris ist klinisch meist nicht als blasenbildende Erkrankung zu erkennen. Er wird als pyodermisierte, nässende, meist auch als therapieresistente Pyodermie diagnostiziert. Klinisch imponieren an Rumpf, Wangen, Nabelbereich, Capillitium, meist großflächige, verkruste Erosionen. Weitere Manifestationen sind: Lippenrot (klinisch: erosive, krustige Cheilitis), Lider (klinisch: nässendes Lidekzem), Finger ( klinisch: chronische, schmerzhafte und therapieresistente Paronychie). 

Weiterhin in abfallender Häufigkeit:

  • Nasenschleimhaut: therapieresistente, blutig sezernierende Rhinitis
  • Pharynx: schmerzhafte Schluckbeschwerden (evtl. kombiniert mit Laryngitis: Schluckbeschwerden, Heiserkeit) 
  • Konjunktiven: erosive und therapieresistente Konjunktivitis (cave: Ulcus corneae)
  • Genital- und Analschleimhaut: erosive Vulvitis/Balanitis und Proktitis

Bei relevantem Mundschleimhautbefall ist Gewichtsverlust häufig ein begleitendes Zeichen!.   

2. Generalisierte, chronische, erosive Dermatitis und Mukositis

Das generalisierte Stadium kann plötzlich eintreten. In dieser Phase treten, ohne ein entzündliches (lokales) Vorstadium, rasch aufschießende klare, zuerst gespannte, dann schlaffe, äußerst fragile, schnell platzende (die Zerreißlichkeit des Blasendaches ist das Kennzeichen der intraepidermal gelegenen Pemphigusblase) große Blasen auf, deren Platzen große nässende Erosionsflächen hinterlassen. Diese verkrusten rasch.

Merke: Beim Pemphigus vulgaris muss man nach Blasen suchen um sie zu finden!

Weiterhin: Aktivitätsschübe  führt zu neuen Erosionsflächen, während die alten, bereits verkrusteten, noch persistieren. Somit ergibt sich ein wechselhaftes Krankheitsbild mit großflächigen, nässenden oder verkrusteten Erosionen deren krumpelige Blasenränder wie nasses Papier den Erosionsflächen aufliegen. Sie laassen sich durch leichten Fingerdruck tangential abschieben (das diagnostisch wichtige Nikolski-Phänomen ist positiv). 

Hieraus resultierten die klinischen Leitsymptome des PV. Diese sind nicht großflächige Blasen, sondern großflächige, verkrustete Erosionen mit lappigen Blasenrändern. Manchmal imponieren ausschließlich  nässende, schwer ablösbare Krusten. 

In der Phase der Generalisation treten  Haut- und Schleimhautveränderungen (s.o.) zusammen auf. Die  Ausbildung schmerzhafter Erosionen ist an allen hautnahen Schleimhäuten möglich. Die seltene Manifestation im Bereich des Ösophagus kann zur Notfallsituation werden!

Sonderformen: Pemphigus herpetiformisErythema-anulare-ähnlicher Pemphigus, Intertrigo-ähnlicher Pemphigus, Pemphigus vegetans.

Histologie

Es wird empfohlen vorsichtig eine kleine intakte Blase mittels Biospie zu entnehmen, sodass die Blase intakt bleibt. Falls die Entnahme einer kompletten Blase nicht gelingt, wird eine randliche Biopsie, die den periläsionalen Bereich einer Erosion erfasst (Bemerkung: Epidermis kann bei der Präparation nicht abschwimmen).

Tipp: Falls das Gewebe sehr fragil erscheint, empfiehlt es sich, das Bioptat auf einem kleinen Stück festem, trockenen, saugfähigem Papier auszubreiten und Papier mitsamt der darauf festklebender Probe in die 10% Formalin-Lösung zu verbringen. Damit fixiert das Material in seiner anatomischen korrekten Weise und ist einfacher zu präparieren.   

Weitere Empfehlung: Es empfiehlt sich nicht eine Blase zu teilen (Histologie und Immunfluoreszenz), da der Artefakt beim Zuschneiden eine histologische Beurteilung häufig deutlich erschwert oder unmöglich macht.

Bzgl. der Lokalisation der Gewebeentnahmen gibt es keine Präferenzen!      

Der Histologe ist aufgefordert das Bioptat mittels serieller Aufbereitung zu beurteilen. HE-Diagnostik ist ausreichend. 

Ergebnistechnisch findet eine superfizielle Dermatitis mit suprabasaler, akantholytischer Kontinuitätstrennung und  Blasenbildung. In älteren Blasen: Neutrophile und eosinophile Leukozyten. Elektronenmikroskopie: Desmolyse.

Direkte Immunfluoreszenz

Die Diagnose Pemphigus vulgaris läßt sich immunhistologisch sichern (diese Diagnostik hat eine hohe Relevanz!).  Wichtig ist eine periläsionale Biopsie! Die Biopsie einer Blase kann zu einem falsch positiven (Ig und C3 lagert sich unspezifisch ab) oder zu einem falsch negativen Befund (Ig/C3 wird proteolytisch abgebaut, oder das Blasendach stellt sich aus technischen Gründen überhaupt nicht dar) führen. Eine Bevorzugung einer bestimmten Körperregion wird diagnostisch nicht empfohlen.   

Der Nachweis von IgG und meist Komplementkomponenten (C3, C4, C1) im Interzellularraum der Epidermis ist diagnostisch beweisend.

Indirekte Immunfluoreszenz

Affenösophagus ist das sensitivste Gewebe zum Nachweis von  Pemphigusantikörper im Serum. Sensitivitäten zwischn 86% und 100% wurden beschrieben.

Differentialdiagnose

Je nach Befallsmuster ergeben sich unterschiedliche klinische Konstellationen und damit unterschiedliche DD.

Bei initialem und zunächst ausschließlichem Befall der Mundschleimhaut:

  • Erosiver Lichen planus: Fehlender serologischer Nachweis! Indirekte: IF: Fibrinogen-Ablagerungen und Zytoide Körperchen. Keine IC-Fluoreszenz 
  • Erythema exsudativum multiforme: Fehlender serologischer Nachweis! Indirekte: IF: in den meisten Fällen negativ. Keine IC-Fluoreszenz; meist sind die typischen Hautveränderungen des EEM vorhanden.
  • Stomatitis aphthosa: Jugendliche Altersgruppe oder Kleinkinder. Akuter Beginn mit schwerer Allgemeinsymptomatik.  IF: negativ. DIF: keine IC-Fluoreszenz

Bei lokalisiertem Hautbefall:

  • Chronische Pyodermie
  • Mikrobielles Ekzem
  • M. Hailey-Hailey

Im Stadium der Generalisation:

  • Mikrobielles Ekzem
  • Ausgedehnte Pyodermie
  • Andere blasenbildende Erkrankungen
  • M. Darier
  • M. Grover  

       

Komplikation

Die flächigen Erosionen sellen eine Eintrittspforte für pathogene Erreger dar, die zu Sekundärinfektionen bis hin zur Sepsis führen. Weiterhin Gefahr der  Bronchopneumonie, der Kachexie.

Therapie allgemein

Externe Therapie

Interne Therapie

Verlauf/Prognose

Unterschiedlicher Verlauf. Ohne Therapie Tod meist in 1 bis 3 Jahren. Körperlicher Verfall durch Erschwerung der Nahrungsaufnahme.

Fortbestehende hohe Desmoglein1-Werte haben (im Gegensatz zu den Desmoglein3-Werte) einen positiven prädiktiven Wert für Hautrezidive.  

Tabellen

Stufentherapie bei schwerem Pemphigus vulgaris

Stufe

Therapieregime

Stufe I

Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin: Einstieg mit Prednisonäquivalent 2,0-4,0 mg/kg KG/Tag und Azathioprin 1,5-2,0 mg/kg KG/Tag.

Stufe II

Glukokortikoid-Pulstherapie: Prednisonäquivalent 1 g als Kurzinfusion an jeweils 3 aufeinander folgenden Tagen. Azathioprindosis belassen. Ggf. gleichzeitig Plasmapherese (Zyklen im Abstand von 14 Tagen).

Stufe III

Cyclophosphamid (statt Azathioprin) 1,0-2,0 mg/kg KG/Tag (auch als Pulstherapie; 500-1000 mg/Monat).

Alternativ: Ciclosporin.

Stufe IV

Ciclosporin in Kombination mit Glukokortikoiden (5,0-7,5 mg/kg KG/Tag p.o.).

Experimentell

Immunglobuline hoch dosiert i.v. in Kombination mit immunsuppressiver Therapie (Glukokortikoide oder Methotrexat).

Diät/Lebensgewohnheiten

Bei Schleimhautveränderungen im Mundbereich auf ausgewogene und ausreichende Ernährung achten (Vitamine, Mineralien), ggf. Ernährungsplan.

Hinweis(e)

Assoziationen mit Myasthenia gravis, Thymomen, Lupus erythematodes, Lymphomen und Karzinomen sind in unterschiedlichen Prozentsätzen gegeben.

Patienten mit Thymom sind zu 30% (!) mit einem Pemphigus vulgaris assoziiert.

Die Dokumentation der Erkrankungsausbreitung kann durch klinische Erfassungsbögen erfolgen.Hierzu steht der Autoimmune-Skin-Disorder-Intensity-Score (ABSIS) und der Pemphigus-Disease-Area-Index (PDAI) zur Verfügung (Boulard 2016)     

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Ahmed AR et al. (2007) Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 355: 1772-1779
  2. Alpsoy E et al. (2015) Geographic variations in epidemiology of two autoimmune bullous diseases: pemphigus and bullous pemphigoid. Arch Dermatol Res 307:291-298
  3. Altmeyer P et al. (1999) Hoch dosierte intravenöse Immunglobulin (IVIG)-Therapie bei therapieresistenter ANCA-negativer, nekrotisierender Vaskulitis. Hautarzt 50: 853-858
  4. Anhalt GJ et al. (1990) Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. New Eng J Med 323: 1729-1735
  5. Arin MJ et al. (2005) Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) in the treatment of pemphigus. Br J Dermatol 153: 620-625
  6. Boulard C et al.(2016) Calculation of cut-off values based on the Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score (ABSIS) and Pemphigus Disease Area Index (PDAI) pemphigus scoring systems for defining moderate, significant and extensive types of pemphigus. Br J Dermatol 175:142-149.
  7. Campo-Voegeli A et al. (2002) Neonatal pemphigus vulgaris with extensive mucocutaneous lesions from a mother with oral pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 147: 801-805
  8. Chaidemenos G et al. (2007) An alternate-day corticosteroid regim for pemphigus vulgaris. A 13-year prospective study. JEADV 21: 1386-1391
  9. Chams-Davatchi C et al. (2012) Randomized double blind trial of prednisolone and azathioprine, vs. prednisolone and placebo, in the treatment of pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 27: 1285-1292
  10. Cooper HL et al. (2003) Treatment of resistant pemphigus vulgaris with an anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab). Clin Exp Dermatol 28: 366-368
  11. Daneshpazhooh M et al. (2012)  Spectrum of autoimmune bullous diseases in Iran: a 10-year review. Int J Dermatol 51:35-341
  12. Günther C (2016) Schleimhautbeteiligung bei blasenbildenden Erkrankungen. Hautarzt 67: 774-779
  13. Harman KE (2003) Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 249: 926-937
  14. Hertel M et al. (2007) Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody)-ultimate or first choice in pemphigus? Dermatology 214: 275-277
  15. Horvath B et al. (2012) Low-dose rituximab in pemphigus. Br J DErmatol 166: 405-412
  16. Joly P (2007) A single cycle of retuximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med 357:545-552
  17. Kim SC et al. (2001) Pemphigus vulgaris with autoantibodies to desmoplakin. Br J Dermatol 145: 838-840
  18. Schmidt E et al. (2015)S2k-Leitlinie zur Diagnostik des Pemphigus vulgaris/foliaceus un des bullösen Pemphigoids. JDDG 13: 713-727  
  19. Ljubojevic S et al. (2002) Pemphigus vulgaris: a review of treatment over a 19-year period. J Eur Acad Dermatol Venereol 16: 599-603
  20. Magnolo N et al. (2014) Dermatosen-imitierende kutane Arzneimittelreaktionen. Hautarzt 65:424-429
  21. Mimouni D et al. (2003) Differences and similarities among expert opinions on the diagnosis and treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 49: 1059-1062
  22. Schlesinger N et al. (2002) Nail involvement in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 146: 836-839
  23. Shimanovich I et al. (2006) Improved protocol for treatment of pemphigus vulgaris with protein A immunoadsorption. Clin Exp Dermatol 31: 768-774
  24. Schmidt E et al. (2015) S2k-Leitlinie zur Diagnostik des Pemphigus vulgaris/foliaceus und des bullösen Pemphigoids. JDDG 13: 713-726
  25. Turner MS et al. (2000) The use of plasmapheresis and immunosuppression in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 43: 1058-1064
  26. Vecchietti G (2003) Topical tacrolimus for relapsing erosive stomatitis in paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol 148: 833-834
  27. Wichmann JE (1793) Pemphigus. In: Wichmann JE (Hrsg) Ideen zur Diagnostik, Band 1, Verlag der Helwing'schen Hof-Buchhandlung, Hannover, S. 103-230
  28. Venugopal SS et al. (2012)  Diagnosis and clinical features of pemphigus
  29. vulgaris. Immunol Allergy Clin North Am 32:233-243
  30. Yoo SS et al. (2003) Disseminated cellulitic cryptococcosis in the setting of prednisone monotherapy for pemphigus vulgaris. J Dermatol 30: 405-410

Disclaimer

Bitte fragen Sie Ihren betreuenden Arzt, um eine endgültige und belastbare Diagnose zu erhalten. Diese Webseite kann Ihnen nur einen Anhaltspunkt liefern.

Autoren

Zuletzt aktualisiert am: 06.07.2018