Mutation

Als Mutation wird eine permanente Veränderung im Erbgut bezeichnet, die auf die Tochterzelle übertragen wird. Eine Mutation kann spontan auftreten oder durch externe Einflüsse verursacht werden (z.B. chemische Produkte). Ihre Folgen können negative (z.B. Tumorprozessierungen s.u. Onkogen; Protoonkogene), positive oder aber keine (sog. stille oder stumme Mutation) Auswirkungen auf den Phänotyp haben. Mutationen können in der Keimbahn entstehen (Keimbahnmutationen). Sie können dann auf die Nachkommen übertragen werden. Mutationen in somatischen Zellen werden nicht vererbt (somatische Mutation). Sie spielen aber eine Rolle bei der Entstehung von Tumoren. Mutationen während der Embryogenese führen zu Mosaikzuständen.

Nach ihrem Umfang werden 3 Mutationsarten unterschieden:

• Genommutationen: Bei der Genommutation (genomische Mutation) kommt es zu Veränderungen der Anzahl der Chromosomen. Ein oder mehrere Chromosomen können fehlen oder in Überzahl vorliegen (Aneuploidie). Sind statt 2 Chromosomen 3 vorhanden wird dieser Zustand als Trisomie bezeichnet. Sie sind nur dann mit dem Leben vereinbar, wenn Chromosomen betroffen sind mit geringer genetischer Information wie die Chromosomen 21,13,18. 
• Chromosomenmutationen: Veränderungen der Chromosomenstruktur, derartige Mutationen sind bei Chromosomenpräparaten bereits lichtmikroskopisch erkennbar.
• Genmutationen: Mutation im Gen selbst = Punktmutationen. Diese Veränderung findet in der frühen Phase der Embryogenese oder in den Gameten selbst statt.
• Rückmuationen: diese konnten bei zahlreichen Krankheiten beschrieben werden. Hierbei kehrt das veränderte Gen postzygot oder sogar im Erwachsenenalter wieder zum Wildtyp zurück. 

Weiterhin unterschieden werden:

• Spontanmutationen (hierbei sind keine äußeren Ursachen bekannt - z.B. der chemische Zerfall eines Nukleotids -Cytosin desaminiert oxidativ spontan zu Uracil-).
• Induzierte Mutationen (Mutagene sind chemische Substanzen oder Strahlen).

Nach ihrem Mechanismus werden z.B. unterschieden:

• Fehler bei der Replikation (DNA-Polymerasen haben unterschiedlich hohe Fehlerraten).
• Unzureichende Proof-reading-Aktivität = Möglichkeit des Korrekturlesens (DNA-Polymerasen haben die Möglichkeit, Fehler selbständig zu erkennen und zu korrigieren).
• Fehler bei prä- und postreplikativen Reparaturmechanismen
• Ungleichmäßiges Crossing-over (Fehlpaarungen bei der Meiose durch auf einem Strang naheliegende ähnliche oder identische Sequenzen, wie etwa Satelliten-DNA oder Transposons.
• Non-Disjunction (fehlerhafte Verteilung von Chromosomen und somit Trisomien und Monosomien).

Folgen von Mutationen

• Keine Folgen:
  • Neutrale Mutationen: führen zu Veränderungen in DNA-Abschnitten, haben jedoch keine Konsequenzen für den Organismus. Dies ist z.B. der Fall, wenn die mutierte Stelle im Genom nicht für genetisch relevante Information benutzt wird (Nichtkodierende DNA). Daher werden diese Mutationen auch stille oder stumme Mutationen genannt. Neutrale Mutationen tragen dazu bei, dass innerhalb einer Gruppe von Organismen funktional gleiche Gene unterschiedliche genetische "Buchstaben" innerhalb ihrer Nukleotid-Sequenz besitzen. Diese Unterschiede werden als Polymorphismen bezeichnet.
• Negative Folgen
  • Loss-of-function-Mutationen (LOF): Hierbei wird das Genprodukt durch eine Mutation im Gen funktionslos.
  • Gain-of-Function-Mutationen (GOF): Hierbei gewinnt ein Gen bzw. das Genprodukt an Aktivität und wird dann auch als hypermorph bezeichnet. Beispiele für  GOF-Mutationen findet man bei den Autoinflammtorischen Krankheiten. 
  • Onkogene Mutation: Führen Mutationen zu Veränderungen von Gensequenzen, die für das normale Zellwachstum, die Zellteilung und die Zelldifferenzierung eine Rolle spielen, so führt dies zur Bildung von Onkogenen (s.a. MYC-Gen).

Die Ursachen von Mutationen sind multifaktoriell und können sowohl durch chemische Produkte als auch durch hochenergetische Strahlungen (z.B. UV-Strahlen, Gamma-Strahlen, Röntgen-Strahlen = Mutagene) verursacht werden. Derartige Strahlen werden von den Nukleotiden absorbiert und verursachen eine strukturelle Veränderung der DNA. Zunehmendes Alter erhöht ebenso die Wahrscheinlichkeit von Mutationen.

Bei allen Reparaturmechanismen ist die Doppelstrangstruktur der DNA sehr wichtig. Dank der Doppelstrangstruktur können Defekte in einem Strang repariert werden. Dabei wird der zweite, intakte Strang als Vorlage verwendet (s.u. DNA-Reparatur).