Morbus Fabry E75.2

Zuletzt aktualisiert am: 24.07.2018

Autoren: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer, Alexandros Zarotis

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Synonym(e)

Angiokeratoma corporis diffusum; Angiokeratoma universale; Ceramid-Trihexosidase-Mangel; Ceramid-Trihexosidose; Fabry-Krankheit; Fabry M.; M. Fabry; Morbus Anderson-Fabry; Ruiter-Pompen-Weyers Syndrom; Thesaurismosis hereditaria lipoidica

Erstbeschreiber

Anderson, 1898; Fabry, 1898

Definition

X-chomosomal vererbte, seltene lysosomale Speicherkrankheit (s.u. Lysosom) mit Mangel an der lysosomal lokalisierten alpha-Galaktosidase A, mit neurologischen, nephrologischen kardialen und dermatologischen (kleinpapulöse Angiome bei etwa 70% der Patienten) Symptomen.

Vorkommen/Epidemiologie

Inzidenz: 1/3.100 Lebendgeburten

Ätiopathogenese

X-chromosomal-rezessiv vererbte Mutation des alpha-Galaktosidase A-Gens (alpha GAL), das auf dem Genlokus Xq22 kartiert ist. Die Folge ist ein Mangel an alpha-Galaktosidase A und eine  Anhäufung von Glykosphingolipiden, vorzugsweise von Globotriaosylceramiden und Galabiosylceramiden, in den vaskulären Endothelien, aber auch in anderen Zellen führt.

Manifestation

Erste Symptome in Kindheit und Adoleszenz (v.a. Akroparästhesien, Angiokeratome, Lidödeme oder Vasospasmen), Innenorganbeteiligung erst im Erwachsenenalter klinisch auffällig. Bei kardialer oder renaler Variante isolierter Befall von Herz oder Niere, häufig erst ab dem 45. Lebensjahr (late onset).

Lokalisation

Nabelregion (Leitsymptom), Glutäen, Skrotum, Rumpf, seltener Extremitäten. Selten ist eine Beteiligung der Mundschleimhaut und der Konjunktiven.

Klinisches Bild

  • In den ersten Lebensjahren (Beginn meist im Schulkindalter) stehen eine diffuse Schmerzsymptomatik und Parästhesien der Extremitäten, Angiokeratome und Hypohidrose im Vordergrund der klinischen Erscheinungen.
  • Integument (70% der Pat.): Multiple, symmetrisch verteilte, 1-3 mm große, purpurrote bis schwarzblaue, nur teilweise hyperkeratotische Papeln. Die Ausprägung kann sehr diskret sein oder fehlen. Büschelartige Aufzweigung von Kapillaren der Nagelfalz als möglicher Vorbote eines Angiokeratoms. Hypo- oder Anhidrose, daher Temperaturerhöhung bei körperlicher Belastung; erhöhte Empfindlichkeit gegenüber plötzlichem Temperaturwechsel.
  • Im weiteren Verlauf vordergründig Symptome der Gefäßbeteiligung, z.B. Herzinsuffizienz  aufgrund kardiovaskulärer Veränderungen (hypertrophische Kardiomyopathie), progrediente Niereninsuffizienz, nephrogene Hypertonie und zerebrale Insulte.
  • Augenbeteiligung: Wirbelförmige, subepitheliale, gelb-braune Hornhauttrübungslinien (Cornea verticillata in 80% der Fälle), Aneurysmen der Retinagefäße, ampullenartige Auftreibungen der Konjunktivalvenen.
  • Neurologische Symptome: Parästhesien, temperaturabhängige Schmerzkrisen der Extremitäten (Akroparästhesien) die ab dem 30. LJ rückläufig sind, Kopfschmerzen, Paresen, zerebrale Blutungen.

Labor

Bestimmung von Globotriaosylceramid (Gb3) in Blut (Norm: < 2,3ug/l) und Urin.  

Ergänzend: Bestimmung der α-Galactosidase A Aktivität in Leukozyten, Serum, Tränenflüssigkeit.

Bei Hemizygoten keine oder deutlich verminderte Enzymaktivität; bei heterozygoten Frauen u.U. keine oder geringfügige Verminderung der Enzymaktivität - dennoch klinische Symptomatik nicht ausgeschlossen!

Beachte: Frauen stellen ein genetisches Mosaik dar: in einem Teil der Körperzellen ist das funktionstüchtige X-Chromosom abgeschaltet in einem anderen Teil abgeschaltet. Frauen erkranken ebenfalls, jedoch später mit deutlich abgeschwächten Symptomen. 

Hinweis: Es gibt auch Polymorphismen ohne Krankheitswert.    

 

Histologie

Akanthotische, teilweise hyperkeratotische Epidermis. Subepidermale Kapillarektasien, vielfach von den lang ausgezogenen Reteleisten umschlossen. Lipidnachweis in Gefäßwänden u. Haarbalgmuskeln (sudanschwarz oder sudanrot, intensive PAS-Reaktion). Elektronenmikroskopie: Intrazytoplasmatische, osmiophile Einschlusskörper in Endothelzellen.

Differentialdiagnose

Andere Typen von Angiokeratomen, z.B. Angiokeratoma Mibelli, Angiokeratoma circumscriptum scrotalis (keine doppelbrechenden Lipide), andere Sphingolipidosen, senile Angiome, Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica.

Therapie

Verlauf/Prognose

Untherapiert infaust. Letaler Ausgang zwischen 30. und 50. Lebensjahr aufgrund der kardio- u. renovaskulären Komplikationen (Urämie oder vaskuläre Insulte). Unter Therapie wahrscheinlich wesentliche Verbesserung der Prognose. Bei late-onset Varianten normale Lebenserwartung.

Hinweis(e)

Diagnosestellung häufig erst im Erwachsenenalter mit Fortschreiten der klinischen Symptomatik. Bei Krankheitsverdacht interdisziplinäres Vorgehen mit Durchführung von molekulargenetischer Analyse, Histologie, Knochenmarkbiopsie, Urinsediment (Malteserkreuze: polarisationsmikroskopisch doppelbrechende Ceramidkristalle). Augenuntersuchung mit Spaltlampe: Subepithelial abgelagerte Glykosphingolipide.

Kapillarmikroskopie: Büschelartige Aufzweigung einiger Kapillaren in 2 bis 5 Schlingen und Elongation derselben. Mittelgradige Plexussichtbarkeit (Plexusscore 2 nach Maricq). Die pathologische Kapillaroskopie kann evtl. ein Hinweis sein auf eine systemische Gefäßveränderung, die auch ohne Lipidablagerung in den Endothelzellen ablaufen kann. Die Veränderungen ähneln denen bei systemischen Kollagenosen.

Pränatal-Diagnostik: Chorionzottenbiopsie in 10.-12. SSW oder Amnioszentese in 15.-18. SSW.

Literatur
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