Merkel-Zell-Karzinom C44.L

Zuletzt aktualisiert am: 10.05.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Cutaneous apudoma; Karzinom der Haut neuroendokrines; Karzinom trabekuläres; MCC; Merkel cell carcinoma; Merkeliom; Merkelzellkarzinom; Merkelzell-Karzinom; Merkel-Zell Karzinom; Merkel-Zell-Karzinom; Merkelzelllkarzinom; Merkelzell-Tumor; neuroendokrines (Merkelzell) Karzinom der Haut; Primary neuroendocrine acrcinoma of the skin; primary neuroendocrine carcinoma of the skin; primary small cell carcinoma of the skin; Primary small cell carcinoma of the skin; trabecular carcinoma of the skin; Trabekuläres Karzinom

Erstbeschreiber

Cyril Toker, 1972

Definition

Seltener, hochmaligner, häufig schnell und aggressiv wachsender, Tumor der Haut mit neuroendokriner und epithelialer Differenzierung,  hohen Rezidivraten und großer lymphogener Metastasierungstendenz.

Einteilung

Unterteilung nach histologischem Typ

Subtyp

Prognose

Trabekulärer Typ

günstig

Intermediärer Zelltyp

mittel

Kleinzelliger Typ

schlecht

TNM Stadieneinteilung nach AJCC Cancer Staging Manual 2010

T

N

M

Tx (Primärtumor (PT) kann nicht beurteilt werden

Nx

Mx

T0 (kein PT)

N0

M0 (Keine Fernmetastasen)

Tis (in situ PT) cN0 (Lk klinisch nicht nachweisbar) M0 (Keine Fernmetastasen)
T1 (PT<2cm) cN1 (Lk klinisch nachweisbar) M1 (Fernmetastasen)
T2 (PT>2cm) pNx (LK histopath.nicht untersucht) M1a (Haut,Weichteil, Lymphknoten)
T3 (PT > 5cm) pN0 (Lk histopath. tumorfrei) M1b Lunge
T4 (PT infiltriert Knochen, Muskeln, Faszie oder Knorpel) N1 (Metastasen in regionäre Lymphknoten (N1a = Mikrometastase, N1b = Makrometastase, N2 = In-Transit-Metas- tase) M1c alle anderen Organmetastasen
Prognostische Stadieneinteilung nach AJCC Cancer Staging Manual 2010

Stadium

T

N

M

0

PTis

No

Mo

IA

T1 (PT<2cm)

pNo

M0

IB

T1 (PT<2cm)

cN0

M0

IIA

T2/T3

pNO

M0

IIB

T2/T3

cN0

M0

IIC

T4

N0

M0

IIIA

jedes T

N1a

M0

IIIB

jedesT

N1b/N2

M0

IV

Jedes T

Jedes N

M1

Vorkommen/Epidemiologie

Inzidenz: 0,3-0,6/100.000 Einwohner/Jahr mit ansteigender Tendenz. In der Bundesrepublik Deutschland ist mit ca. 300 Neuerkrankungen pro Jahr bundesweit zu rechnen.

 

Ätiopathogenese

Ungeklärt.

Ursprünglich ergab sich die These, dass sich das Merkelzell-Karzinom auf Grund einer gemeinsamen Expression von epithelialen Zytokeratine, CK20) und neuroendokrinen (Synaptophysin, Chromogranin A, CD56) von den Merkel-Zellen ableitet. Diese These  wird derzeit in Zweifel gezogen, auch im Hinblick auf deutliche Unterschiede in der Genexpression von Merkelzell-Karzinom und Merkel-Zelle (Gene die im Merkelzell-Karzinom gefunden werden (KIT, PAX-5, TdT, BCL-2) werden nicht in der Merkel-Zelle angetroffen.      

Es wird inzwischen u.a. vermutet, dass sich die Merkel-Zelle von einer (epi)dermalen pluripotenten Stammzelle ableitet (Sauer CM et al. 2017), sodass als Ursprung eine pluripotente Stammzelle angenommen wird.  Versch. Argumente  sprechen dafür, dass zumindestens für den intermediären Typ des Merkelzell-Karzinoms als Ursprungszelle auch eine Prä/pro-B-Zelle in Frage kommt. Hierfür sprechen die Proteinexpressionen von einigen frühen B-Zell-Markern (early B cell factor 1, E2A). Auch wäre die nachweisbare Expression von diversen Immunglobulinen (IgA,-G,-M) ungewöhnlich für einen malignen epithelialen  Hauttumor.

Als Risikofaktor gilt eine hohe kumulative UV-Strahlenbelastung.

Weiterhin gehäuft auftretend bei Immunsuppression nach Organtransplantation (Risikofaktor bei Immunsuppression auf das 13-fache erhöht), bei B-Zell Lymphomen und anderen hämatologischen Ekrankungen, bei  HIV-Infektion.

Es gibt weiterhin klare Hinweise auf eine Auslösung durch ein Polyomavirus (Merkelzell-Polyomavirus - MCPyV). Die virale Infektion verursacht ein "epigenetisches Silencing", d.h. es exprimiert eine Histon-Deacetylase, die ihr Substrat auf den Tumorzellen entfernt. Hierdurch entzieht sich der Tumor einer immunologischen Kontrolle. Verschiedene Immunogene können nicht mehr aktiv werden. Inwieweit die Assoziation von Merkel Zell Karzinom und dem Lambert-Eaton-myastehnischen Syndrom (LEMS), einer seltenen, häufig paraneoplastisch auftretenden  Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen die präsynatpischen spannungsgesteuerten Kalziumkanäle verursacht wird, eine pathogenetische Rolle spielt bleibt abzuwarten (Troyanova -Slavkova S et al. 2018) 

Manifestation

V.a. bei älteren Menschen auftretend. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 75 Jahren.

Keine eindeutige Geschlechtsbevorzugung (w&gt;m?).

Bei Kindern treten Merkelzell-Karzinome praktisch nicht auf.

Lokalisation

V.a. lichtexponierte Areale, insbes. Kopf-Hals-Bereich (49%); seltener Extremitäten (33%) und Stamm (27%). Handflächen und Fußsohlen bleiben ausgespart

Klinisches Bild

Meist solitärer, häufig schnell wachsender (innerhalb weniger Wochen und Monate), derber, rötlicher oder bläulicher, schmerzloser, halbkugeliger, 1,0-4,0 cm großer Knoten oder entsprechend große Plaque im Bereich des Kopfes oder der Extremitäten (an lichtexponierten Stellen). Die Oberfläche des Knotens ist glatt, selten auch krustig oder ulzeriert. In der Tiefe findet sich häufig eine eisbergartige Verbreiterung des Knotens. Seltener sind plaqueförmige Varianten. Es besteht große Neigung zu postoperativen Lokalrezidiven! Nicht selten besteht eine Koinzidenz mit anderen malignen epithelialen Geschwülsten ( Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Malignome der Speicheldrüsen und Gallengänge).

Histologie

  • Histologische Einteilung:
    • Intermediärer Zelltyp (häufigste Manifestationsform): In der Dermis lokalisierter Prozess. Uniformer, unreifer, meist unscharf begrenzter Tumor. Die Tumorzellen weisen große, monomorphe, blasse Zellkerne auf, die von einem schmalen Zytoplasmasaum umgeben sind. Mitosen sind zahlreich. Nekrosen sind selten.
    • Trabekulärer Typ (beste Prognose von allen 3 Typen): Mittelgroße, monomorphe Tumorzellen, die ein auffallend trabekuläres Wachstumsmuster zeigen.
    • Kleinzelliger Typ (eher aggressives Wachstumsverhalten): Bestehend aus kleinen Zellen mit auffallend hyperchromatischen Kernen. Häufig Nekrosen.
  • Immunhistologie: Die Untersuchung mit Antikörpern gegen Intermediärfilamentproteine und gegen neuroendokrine Marker ist bei der Diagnostik des Merkelzell-Karzinoms heute unabdingbar.
    • Zu den Intermediärfilamentproteinen gehören die niedermolekularen Zytokeratine CK-8, -18, -20 und Neurofilament. Bei der Diagnosesicherung kommt dem Nachweis von CK-20 (Zytokeratin-20) die größte Bedeutung zu.
    • Neuroendokrine Marker: Chromogranin A, Synaptophysin, neuronenspezifische Enolase, Proteingenprodukt 9.5, Neuropeptide, neuronales Adhäsionsmolekül (NCAM), Periphelin können positiv sein.
    • Der Thyroidea-Transkriptionsfaktor (TFF-1) ist negativ (wichtiger Parameter in der Abgrenzung zum kleinzelligen Bronchíalkarzinom).

Diagnose

Klinik, Histologie, Immunhistologie, Lymphknotensonographie, Oberbauchsonographie, Thorax-und Abdomen-CT.

Differentialdiagnose

Aufgrund des schnellen Wachstums des Tumors lassen sich eine Reihe von Differenzialdiagnosen ausschließen.

Therapie

Bestrahlungstherapie

Verlauf/Prognose

  • Offenbar spielt für das klinische "Outcome" der Durchmesser des Primärtumors (PT) und die Tumordicke (s.TNM Stadieneinteilung) eine wichtige Rolle. Bei einem Durchmesser > 2cm ist eine 6-7fach erhöhte Wahrscheinlichkeit für einen positiven Sentinel-Lymphknoten gegeben. Eine Erhöhung der Tumordicke um 0,1 cm bedeutet eine 21% Erhöhung der Wahrscheinlichkeit für einen positiven SLN.
  • 5 Jahresüberlebensrate: Bei einem Durchmesser des PT < 2cm liegt diese zwischen 66-75%; bei PT > 2cm bei 50-60%; bei Vorliegen von LK-Metastasen werden 5-Jahresüberlebensraten zwischen 42-52%, bei Fernmetastasen um 18% angegeben.Eine ungünstige Konstellation stellt die Kombination: männlich, Kopf-Hals-Region sowie ein Alter < 60 Jahre dar.

Tabellen

Alternativ: Chemotherapeutika. Therapieschemata mit nachgewiesener kompletter Remission

Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil

Cyclophosophamid

600 mg/m2 KO

i.v. Infusion, Tag 1 + 8

Methotrexat

40 mg/m2 KO

i.v. Infusion, Tag 1 + 8

5-Fluorouracil

600 mg/m2 KO

i.v. Infusion, Tag 1 + 8

Wiederholung am Tag 28

 

VP-16/Cisplatin/Doxorubicin/Bleomycin

VP-16

150 mg/m2 KO

i.v. Bolus, Tag 1 + 2

Cisplatin

150 mg/m2 KO

i.v. Infusion über 1-2 Std., Tag 1 + 2

Doxorubicin

150 mg/m2 KO

i.v. Bolus, Tag 1

Bleomycin

150 mg/m2 KO

i.v. Bolus, Tag 1

Wiederholung am Tag 22

 

Nachsorge

Bislang liegen keine Ergebnisse von wissenschaftlich gesicherten Studien zur Nachsorge nach Merkelzell-Karzinomen vor. Aufgrund der großen Gefahr von Lokalrezidiven oder regionären Lymphknotenmetastasen sind engmaschige Nachsorgeuntersuchungen erforderlich.
  • Nachsorgezeitraum von mindestens 5 Jahren:
    • Innerhalb des ersten Jahres nach Entfernung des Primärtumors engmaschige Nachsorge in etwa vier- bis sechswöchigen Abständen.
    • Nach 12 Monaten Nachsorge in 3-monatigen Intervallen; später halbjährlich.
  • Diagnostik:
    • Klinische Untersuchung mit Lymphknotenpalpation und Lymphknotensonographie vor allem der regionären Lymphknotenstationen.
    • Serologische Kontrolle der neuronspezifischen Enolase und Chromogranin A.
    • Oberbauchsonographie und Röntgen-Thorax-Untersuchung jeweils 1mal/Jahr.
    • MRT- und PET-Untersuchungen je nach klinischer Fragestellung.

Hinweis(e)

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Anzahl von Mastzellen im Tumorgewebe mit einer ungünstigen Prognose einhergeht.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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  3. Boccara O et al. (2012) Guidelines for the diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma - Cutaneous Oncology Group of the French Society of Dermatology. Eur J Dermatol 22:375-379.
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  5. Frohm ML et al. (2016) Recurrence and Survival in Patients With Merkel Cell Carcinoma Undergoing Surgery Without Adjuvant Radiation Therapy to the Primary Site. JAMA Dermatol 152:1001-1007.
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  7. Hauschild A, Garbe C (2006) Kurzleitlinie-Kutanes neuroendokrines Karzinom (Merkelzell-Karzinom). JDDG 7: 508-510
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  12. JAMA Dermatol 153:1007-1014.
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  18. Troyanakova-Slavkova S et al. (2018) Ein seltener Fall von Lambert-Eaton-Myasthenischem-Syndrom assoziiert mit Merkelzell-Karzinom und präexistenter Vitiligo. Akt Dermatol 44: 109-113  

  19. Weiser H et al. (2008) Das Merkelzellkarzinom. Akt Dermatol 34: 163-169

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