Melanom (Übersicht) C43.-

Zuletzt aktualisiert am: 26.06.2018

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

Alle Autoren

Synonym(e)

Hautkrebs schwarzer; Hautmelanom; Kutanes Melanom; Malignant melanoma; Malignes Melanom; Melanom; Melanoma; Melanomalignom; Melanom der Haut; Melanom kutanes; Naevokarzinom; Schwarzer Hautkrebs

Definition

Bösartiger, invasiv wachsender, frühzeitig zur Metastasierung neigender Tumor der Melanozyten von Haut und/oder Schleimhaut. Das maligne Melanom ist für > 90% aller Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich. Er ist damit der maligne Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate.

Aufgrund klinischer und histologischer Kriterien werden unterschiedliche Melanomtypen der Haut unterschieden, s. Tabelle 1.

Einteilung

Vorkommen/Epidemiologie

Die Inzidenz (hellhäutige Bevölkerung in Europa und Nordamerika): 13 bis 15/100.000 Einwohner/Jahr.

Ein deutlicher Anstieg der Inzidenz in den letzten 50 Jahren ist nachvollziehbar.

Lebenszeitrisiko (1960): 1:600; Lebenszeitrisiko (2010) 1:75 bis 1:100.

Das maligne Melanom ist die maligne Erkrankung mit der am schnellsten ansteigenden Inzidenz.

Die höchste Zunahme der Inzidenz wurde in Körperregionen beobachtet, die in den letzten Jahrzehnten durch eine Änderung der Freizeitgewohnheiten vermehrt der Sonne exponiert wurden.

2006 erkrankten in Deutschland 15830 Menschen an einem malignen Melanom der Haut. Im gleichen Jahr verstarben 2287 Deutsche an seinen Folgen. Für das Jahr 2009 wurden einschließlich der Frühformen 25.570 Neuerkrankungen gemeldet (Krebsregister Schleswig Holstein 2012).

Die Häufigkeit des malignen Melanoms der Haut ist regional sehr unterschiedlich. In einigen Staaten ist es eine ausgesprochen seltene Erkrankung.

Afroamerikaner haben ein um den Faktor 20 niedrigeres Risiko, am malignen Melanom der Haut zu erkranken als hellhäutige Menschen.

Bei der hellhäutigen Bevölkerung Australiens ist das Lebenszeitrisiko, im Vergleich zu Europäern, etwa 4mal höher; es liegt bei etwa 4%.

Als Todesursache nimmt das maligne Melanom für beide Geschlechter einen Anteil von 1,3% an allen Krebstodesursachen in Deutschland ein.

Hinsichtlich der Inzidenz beim juvenilen malignen Melanom s. u. Melanom, malignes juveniles.

Ätiopathogenese

Derzeit noch unbekannt.

Wachstumsrichtung: LMM, SSM und ALM primär horizontales Wachstum, NM primär vertikale Wachstumsrichtung mit schlechterer Prognose).

Als Risikofaktoren für die Entwicklung von Melanomen gelten (Vuong K et al 2016):

  • >als 4faches Risiko für Rothaarige (RR 4,20) gegenüber Schwarzhaarige. 
  • >5faches Risiko (RR:5,24) bei hoher (> 100) Anzahl an melanozytären Naevi gegenüber keine melanozytäre Naevi.  
  • >5 "atypische" melanozytäre Naevi aus Familien mit gehäuft auftretenden malignen Melanomen (mindestens 2 Verwandte 1.Grades)
  • 2 faches Risiko (RR 1,98) bei Melanom eines Verwandten 1. Grades.
  • >3 faches Risiko (RR 3,18) bei Nicht-Melanom-Hautkrebs in der EA gegenüber leerer Anamnese.

Weitere Risikofaktoren sind:

UV-Licht: UV-Licht scheint eine Initiatorfunktion bzw., bei disponierten Menschen, eine Promotorfunktion auszuüben. Beim LMM besteht eine eindeutig kumulative karzinogene Wirkung der UV-Strahlung. Andererseits üben UV-Strahlen über eine Aktivierung des Vitamin D-Systems [Vitamin D-Hypovitaminose] eine anti-Melanom-Wirkung aus. Vitamin D-Rezeptor-Polymorphismen sind Marker für eine verminderte Vitamin D-Aktivität. Beim SSM und NM wird der Grundstein ihrer Entwicklung durch intensive UV-Belastung in der Kindheit und Adoleszenz gelegt. Studien haben jedoch gezeigt, dass auch Sonnenbrände im Erwachsenenalter eine erhöhte Melanominzidenz nach sich ziehen. Bei 10% der Fälle kommt es nach einer Latenz von durchschnittlich 14,5 Jahren zur Entwicklung eines invasiven malignen Melanoms auf dem Boden einer Lentigo maligna  (Lentigo-maligna-Melanom).

Nicht sicher belegbar ist der Zusammenhang zwischen Solariennutzung und der Entwicklung eines malignen Melanoms (Burgard B et al. 2018). 

Genetische Disposition: Etwa 2/3 aller malignen Melanome haben eine Mutation im B-RAF-Gen. Der Austausch einer einzigen Aminosäure (Valin durch Glutaminsäure an Position 600) geht hier mit einer vermehrten Zellproliferation einher. In der Melanomentstehung spielt dieses Gen eine Rolle, da es durch "übermäßiges Sonnenbaden" zu dieser "Tumor-induzierenden" Mutation kommen kann. Es kommt hierbei zu einer Daueraktivierung des B-RAF-Gens. Neben B-RAF spielen die "Melanomgene" NRAS, KIT und GAB2 in der Ätiopathogenese des malignen Melanoms ein Rolle. Für das Aderhautmelanom spielt eine Mutation im GNAQ-Gen in etwa 50% der Fälle eine Rolle.

Entwicklung des malignen Melanoms:

  • Bei 10-20% der Fälle: Entwicklung des malignen Melanoms auf bisher unveränderter Haut.
  • Bei 30% der Fälle: Entwicklung aus einem seit Jahren bestehenden melanozytären Naevus.
  • Sehr selten: Entwicklung aus einem Blauen Naevus.
  • M. Parkinson: Es gibt deutliche Hinweise, dass ein ätiologisch ungeklärter epidemiologischer Zusammenhang mit M. Parkinson besteht

Manifestation

  • Vor allem bei Angehörigen der hellhäutigen Bevölkerung (Kaukasier) im mittleren Lebensalter.
  • Frauen sind häufiger betroffen als Männer (Frauen : Männer = 1,5:1 bis 2:1).
  • Altersgipfel mittleres Lebensalter (Durchschnittsalter Männer: 56,6 Jahre; Frauen: 54,9 Jahre.
  • Nur 2% aller Melanome treten bei Patienten unter 20 Jahren auf, lediglich 0,3-0,4% bei Kindern vor Beginn der Pubertät. In der Altersgruppe von 25-34 Jahren ist das Melanom in Nordamerika bei Männern die vierthäufigste und bei Frauen die zweithäufigste Tumorart.

Lokalisation

Am gesamten Integument möglich; auch Schleimhaut, Bindehaut des Auges und im Auge. Bei Frauen vor allem Gesicht und untere Extremitäten; bei Männern vor allem obere Rumpfpartien. Akrolentiginöse Melanome und Schleimhautmelanome werden auch bei Farbigen beobachtet.

Klinisches Bild

  • Meist tiefbraune bis blau-schwärzliche, seltener aber auch braune oder braun-rote, oder völlig pigmentfreie (amelanotisches malignes Melanom) Knoten oder Plaques von erheblich differierendem klinischem Aspekt. Die von Clark angegebenen Subtypen (superfiziell spreitend, akrolentiginös, nodulär und Lentigo-maligna Melanom) werden unter eigenen Stichpunkten geführt. Seltene klinische Varianten sind das amelanotische maligne Melanom, das subunguale maligne Melanom, das verruköse und polypoide maligne Melanom sowie das maligne Melanom der Schleimhäute (Mundschleimhaut, Pharynx, Larynx, Genital- und Analschleimhaut; vermehrt bei Farbigen nachweisbar).
  • Histologische Varianten wie das desmoplastische maligne Melanom (histologische Diagnose) sowie das sog. Ballonzellmelanom (histologische Diagnose) zeigen keine speziellen klinischen Besonderheiten, die sie klinisch diagnostizierbar machen.
  • Metastasierung: Sowohl lymphogene als auch hämatogene Metastasierung möglich. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflussgebiet (lymphogen) begrenzt. Eine regionäre Metastasierung kann manifest werden:
    • Satellitenmetastasen: Bis 2 cm um den Primärtumor herum gruppiert
    • In-transit-Metastasen: Hautmetastasen zwischen Primärtumor und erster Lymphknotenstation
    • Lymphknotenmetastasen: Harte, indolente, später verbackene, im Lymphabstromgebiet liegende (regionäre) Lymphknoten.
  • Später meist hämatogene Metastasierung, vor allem in Lungen, Leber, Herz, Gehirn, Haut oder Knochen.

Labor

Serologische Tumormarker (S100; MIA = Melanom Inhibitory Activity)

Histologie

  • Obligat ist das histologische Staging nach den gültigen TNM-Kriterien (s. Tab.).
  • Die Melanomeinteilung nach der WHO-Klassifikation, die in erster Linie die anatomische Lokalisation und die Wachstumsart (SSM, knotiges malignes Melanom, Lentigo-maligna Melanom) der Primärtumoren berücksichtigt, sollte weiterhin für die klinische Beschreibung der Tumoren Verwendung finden. In das histologische Staging gehen Parameter wie Tumordicke nach Breslow, Ulzeration und Mitoserate ein.
  • Grundsätzlich werden folgende histologische Kriterien in der Melanomdiagnostik berücksichtigt.:
  1. Asymmetrie des Tumors
  2. Atypische Melanozyten
  3. Nekrotische Melanozyten
  4. Mitosen in Melanozyten über das gesamte Tumorparenchym, insbes. auch an der Tumorbasis (der Mitoseindex spielt für das Melanomstaging eine Rolle)
  5. Invasives Wachstum in ortsständige Strukturen mit deren Zerstörung (z.B. Adnexstrukturen und/oder Oberflächenepithel mit Epithelverschmälerung)
  6. Unscharfe Begrenzung der lateralen intraepidermalen melanozytären Komponente
  7. Einzelformationen von Melanozyten überwiegen fokal im Vergleich zu Melanozytennestern
  8. Intraepidermale Melanozytennester zeigen unregelmäßige Abstände voneinander
  9. Melanozytennester in Epidermis und Dermis variieren in Form und Größe. Sie zeigen Konfluenzneigung ("Sheets" von Melanozyten in der Dermis)
  10. Melanozyten (einzeln und in Nestern) werden in allen Schichten der Epidermis beobachtet. ("Scattering" von Melanozyten)
  11. Fehlende Reifung der Tumorzellen in der tiefen Dermis
  12. Nester an der Basis sind oft größer als an der Oberfläche
  13. Ausbreitung von Melanomnestern entlang der epithelialen Adnexstrukturen, Gefäßeinbrüche, oder perineurale Invasion sind im Befundbericht festzuhalten. .
  • Immunhistologie:
  • In der Routinediagnostik wichtige immunhistologische Marker (AK) sind S100, MART1 und IMP3.
  • Als wichtigster Marker in der immunhistologischen Melanomdiagnostik gilt derzeit ein monoklonaler AK, der gegen das Melanom-spezifische Antigen MART1 (Melan A) gerichtet ist. Der AK erkennt eine antigene Determinante eines melanosomalen Proteins und ist sensitiver als HMB45 sowie weitaus spezifischer als S100. Als Proliferationsmarker hat sich der Antikörper MIB1, der gegen das Ki-67-Protein gerichtet ist, bewährt. Progressionsassoziierte AK mit prognostischer Relevanz sind Antikörper gegen das Tumorsuppressorgen p53. Zu den feingeweblichen Besonderheiten s.u. den einzelnen Melanomvarianten.
  • Inwieweit eine CD10-Überexpression (Zink-abhängige Metalloprotease) Hinweis für eine schlechtere Prognose ist, ist noch unklar.

 

  • Laser Scanning Mikroskopie:
  • Aufhebung der normalen Epidermisarchitektur
  • fehlende Abgrenzbarkeit der Papillen
  • irreguläre Nester atypischer Melanozyten
  • aufsteigende pagetoide Zellen = große, runde oder dendritische Zellen in höhere Epidermislagen

 

              

Diagnose

  • Die klinische Diagnostik ist bei qualifizierter Ausbildung des Untersuchers geeignet, eine Verdachtsdiagnose zu stellen. Hierzu gehört eine Ganzkörperinspektion des Integumentes sowie der angrenzenden, einsehbaren Schleimhäute, mit Palpation der Lymphabflussgebiete und der regionären Lymphknotenstationen.
  • Auflichtmikroskopie:
    • Bei der Differenzialdiagnose von Pigmentläsionen führt die qualifizierte Auflichtmikroskopie zu einer nachweisbaren Verbesserung der diagnostischen Sicherheit (Empfehlungsgrad: A; Evidenzlevel: 1b). 
    • Die qualifizierte, sequenzielle digitale Auflichtmikroskopie (auch sequenzielle digitale Dermatoskopie) kann die Früherkennung von malignen Melanomen signifikant verbessern (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel 2b).
  • Primärexzision: 
    • Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom ist dieses umgehend mit kleinem Sicherheitsabstand zu exzidieren, um eine abschließende histologische Untersuchung vornehmen zu können.
  • Nachexzision:
    • Bei vorbestehender histologisch gesicherter Diagnose eines malignen Melanoms ist eine radikale Nachexzision des OP-Feldes mit Stadien-abhängigen Sicherheitsabständen zeitnah durchzuführen (s. Tab. Sicherheitsabstand). Von den Leitlinien abweichende  Sicherheitsabstände (z.B. aus anatomischen Gründen) sind mit dem aufgeklärten Patienten (am besten schriftlich) zu vereinbaren.  
  • Histologie (s.u. Histologie):
    • Zur exakten Klassifikation des Primärtumors ist die histologische Bestimmung der Tumordicke nach Breslow (s. Breslow-Index) notwendig: Hierbei wird die größte Tiefenausdehnung des Tumors in mm gemessen. Weiterhin ist der Invasionslevel nach Clark sowie eine vorhandene Ulzeration sowie eine erhöhte Mitoserate anzugeben. Tumordickenmessung nach Breslow, Ulzeration und Mitoseindex  kommen die größte prognostische Bedeutung zu (s.Tab. zur  Stadieneinteilung des malignen Melanoms).
    • Eine histologische 3-D-Diagnostik gewährt eine lückenlose Beurteilung der Exzisionsflächen (s.u. mikroskopisch kontrollierter Chirurgie). Sie ist besonders an speziellen anatomischen Stellen (Gesicht, akrale Lokalisationen)  einzusetzen, wenn anzustrebende Sicherheitsabstände nicht einzuhalten sind (s. hierzu: malignes Melanom, akrolentiginöses.   
  • Sonographische und szintigraphische Organ- und Lymphknotendiagnostik:
    • Hochauflösende Sonographie: Die sonographische Vermessung des Primärtumors liefert für das stadiengerechte operative Vorgehen wichtige präoperative Zusatzinformationen. Das Tumorgewebe stellt sich als homogene, echoarme Struktur dar, mit scharfen Grenzen zu den echoreichen Dermisstrukturen. Sehr gute Korrelationen ergeben sich für die sonographisch und histometrisch ermittelten Tumordicken.
    • Lymphknotensonographie ( 5-10 MHz-Sonographie): Eine sichere Differentialdiagnose von pathologischen Lymphknotenstrukturen ist durch die Sonographie nicht möglich. Folgende sonomorphologische Parameter werden zur Beurteilung herangezogen: Größe, Form, Begrenzung, Echomuster, Perfusionsmuster.
    • Peritumorale interstitielle Lymphabflussszintigraphie (PIL): Dieses seit vielen Jahren standardisierte Verfahren ist geeignet, die regionären Lymphknotengruppen zu identifizieren. Dies ist insbesondere bei Lokalisation der Melanome am Stamm notwendig, da dort der regionäre Lymphabfluß nicht voraussagbar ist. Die besondere Bedeutung ergibt sich auch bei Melanomen innerhalb der sog. lymphatischen Wasserscheiden, da diese Melanome bidirektional oder multidirektional drainiert werden können. Verfahrenstechnisch kann die PIL zusammen mit der SNLD (Sentinel Lymph Node Dissection) durchgeführt werden.
    • Sentinel Lymph Node Dissection (SLND): Die Darstellung des Wächter-Lymphknoten ("sentinel node") mittels szintigraphischer und vitalfärberischer Identifikation hat sich als verfeinertes Lymphknotenstaging in allen großen Melanomzentren durchgesetzt. Die SLND wird bei Tumordicken Breslow ≥ 1,0 mm durchgeführt. Bei Tumordicken Breslow < 1,0 mm (0,75-1,0 mm) und dem Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Clark-Level IV/V, Ulzeration des Primärtumors; Mitoserate > 1) sollte ebenfalls eine SLND durchgeführt werden. Bei Pat. mit Tumordicken > 4,0 mm erweist sich bei der SLND ein positiver Lymphknotenbefall als hoch signifikanter prognostischer Indikator für ein kürzeres rezidivfreies Überlebensintervall.
    • Der mittels SLND identifizierte, primär drainierende Lymphknoten wird in Schnittserien histologisch und immunhistologisch aufgearbeitet. Die exakten histologischen Parameter zur Erfassung der nodalen Tumorlast bedürfen noch weiterer Validierung.
    • Der Wert einer molekularbiologischen Aufarbeitung eines Tumor-befallenen Wächterlymphknotens ist noch Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion.
  • Detektion von Hirnmetastasen: Für diese diagnostische Indikation liegt für das Schädel-MRT die  höchste diagnostische Genauigkeit vor (GCP)
  • Schnittbildgebung: CT-Diagnostik, ggf. MRT- oder PET-CT-Diagnostik.

Therapie

Bestrahlungstherapie

Interne Therapie

Operative Therapie

Verlauf/Prognose

  • Als wichtigster Prognosefaktor beim malignen Melanom gelten das Tumorvolumen und die Tumorausbreitung. Hierzu gehören das Volumen des Primärtumors und ggf. der Metastasen. Im klinischen Stadium I und II kann die Prognose als günstig gesehen werden. Eine Metastasierung bedingt eine ungünstige Prognose. Bemerkenswert läßt sich in den letzten Jahren eine Tendenz zu dünnen Melanomen feststellen.
  • Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim nicht-metastasierten malignen Melanom sind:
    • Vertikale Tumordicken nach Breslow (Breslow-Index)
    • Vorhandensein einer (klinisch und/oder histologisch erkennbaren) Ulzeration
    • Tumormitoserate
    • Geschlecht (für Männer signifikant schlechter)
    • Tumorlokalisation (ungünstige Prognose für Kapillitium, Hals, oberer Rumpf, Oberarme, Akren)
    • Invasionslevel nach Clark wird nicht weiter als prognostischer Faktor empfohlen
    • Status des Sentinel-Lymphknotens auf der Basis immunhistologischer Nachweismethoden (HMB-45, Melan-A, MART-1).
  • Die in einem schwedischen Kollektiv (n=1437) ermittelten Rzidivquoten lagen im klinischen Stadium I bei 12,5%, im klinischen Stadium II bei 18,8% (Lyth J et al. 2017). Im Durchschnitt dauert es 1,3 Jahre (0,1-10,7 Jahre) bis zum Auftreten eines Rezidivs.  
  • Bei Lymphknotenbefall sind Mikrometastasierung und Makrometastasierung prognostisch bedeutsam. Die Prognose verschlechtert sich dramatisch bei Auftreten von Metastasen. Patienten mit Makrometastasen (> 2 mm) haben eine signifikant verkürzte Überlebenszeit. Selbst eine "In-Transit- Metastasierung" reduziert die 10 Jahresüberlebensrate auf 28%. Eine Fernmetastasierung überleben nur 3% zehn Jahre lang. Die mittlere Überlebenszeit beträgt bei diesen Pat. ohne Therapie nur etwa 4-6 Monate. Neuere Erkenntnisse haben gezeigt, dass neben der Tumordicke auch junges Alter, erhöhte Mitoserate (besonders bei jungen Patienten), angiolymphatische Invasion und die Lokalisation des Primärtumors am Rumpf oder an den unteren Extremitäten die Wahrscheinlichkeit eines positiven Sentinel-Lymphknotens erhöhen.
  • Regressionsphänomene: Die Regressionsrate wird in der Literatur mit 10-35% angegeben. Ansichten über die prognostische Bedeutung regressiver Veränderungen beim malignen Melanom sind kontrovers. In der Literatur dokumentierte Auffassungen und die eigene Erfahrung, dass ausgedehnte Regressionszeichen mit einer schlechten Prognose korrelieren, stehen statistischen Ergebnissen konträr gegenüber. Durch die zunehmende Sensibilisierung der Bevölkerung bzgl. der Risikofaktoren zur Entstehung des malignen Melanoms ist die Inzidenz von dünnen (< 1 mm) Tumoren weltweit gestiegen. In Europa verringerte sich die durchschnittliche Tumordicke von 1,8 mm (1976) auf 0,5 mm (2000). Gleichzeitig stieg prozentual der Anteil dünner Tumoren von 39% (1976) auf 65,5% (2000). Darauf basierend sollte die Relevanz der prognostischen Faktoren auf diese Subpopulation genau evaluiert werden. Nach gängiger Auffassung korrelieren sogenannte frühe Regressionszeichen (histologisch durch frühe lymphozytäre Infiltration gekennzeichnet) nicht mit einer schlechteren Prognose.
  • Ein positiver Sentinel-Lymphknoten-Status ( SLND) erwies sich (unabhängig von der Tumordicke) in multivariablen Analysen als belastbarer Prognosefaktor (Todesrate nach 42 Monaten 8% bei neg. SLNA vs. 44% bei pos. SLND).
  • Der Einfluss einer Schwangerschaft auf die Prognose von Frauen mit Melanomen konnte in 10 Fall-Kontroll-Studien eindeutig verneint werden. In mehreren großen Studien konnte kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit bzw. der erkrankungsfreien Überlebenszeit bei adäquater Therapie nachgewiesen werden. Es besteht keine Notwendigkeit, eine Schwangerschaft bei Frauen mit einer vorausgegangenen Melanomerkrankung abzulehnen. Frauen in einem späteren Stadium der Melanomerkrankung sollten über das erhöhte Risiko aufgeklärt werden, dass ihr Kind ggf. mutterlos aufwächst.
  • Die Metallothionein-Überexpression im Primärtumor scheint einen prognostischen Faktor für Progression und Überleben von Melanom-Patienten darzustellen.

Prophylaxe

Mit konsequenter Öffentlichkeitsarbeit kann die Prognose des malignen Melanoms deutlich verbessert werden. So ist die Melanom-Inzidenz in Australien deutlich höher als in UK, die Mortalität infolge der früheren Diagnosestellung jedoch deutlich geringer.

Naturheilkunde

Misteltherapie (z.B. Iscador M): In Deutschland sehr beliebte Zusatztherapie bei malignen Melanomen in unterschiedlichen Erkrankungsstadien. Belastbare Studienergebnisse sind rar. Die Ergebnisse einer größeren Multicenter-Studie (204 Patienten) zeigte bzgl. des Rezidiv-freien Intervalls wie auch hinsichtlich der Gesamtüberlebensdauer keine signifikanten Differenzen der mit Iscador M behandelten Gruppe gegenüber Placebo.

Tabellen

Subtypen des malignen Melanoms

Typ

Verteilung/ Anteil an allen Melanomen [%]

Medianes Manifestationsalter [Jahre]

Superfiziell spreitendes Melanom

~ 55-60

51

Noduläres Melanom

~ 20

56

Lentigo-maligna-Melanom

~ 5-10

68

Akrolentiginöses Melanom

~ 5

63

Nicht klassifizierbares Melanom

~ 5

54

Sonstige

~ 5

54


Sicherheitsabstände OP

Tumordicke

Sicherheitsabstand

MM in situ

0,5 cm

Breslow  1,0 -

1,0 cm

Breslow > 2,0 -4,0 mm

2,0 cm

Breslow > 1,0 mm

WLKB (SLNB) *

* WLKB: Wächter-Lymphknoten-Biopsie; SLNB: Sentinel-Lymphnode-Biopsie

 


 

Grenzstrahlen

Weichstrahlen

Tumordicke

< 1 mm

> 1 mm

kV

12

20, 30, 40, 50

Filter, mm

1,0 Cellon

0,4/0,5/1,0/2,0 Al

FDH, cm

12/20/28,3

12/20/28,3

GHWT, mm

0,25/1,0/1,0

2,5-22,5

Einzeldosis, Gy

10/20

5

Fraktionierung

10-12/5-6

7-9

Intervall, Tage

3-4

2-3

 


Rekombinantes IFN alfa-2a

Low-dose Schema

3 Mio. IE s.c.

3mal/Woche über 18 Monate

Rekombinantes IFN alfa-2b

High-dose Schema (initial)

20 Mio. IE/m2 KO i.v.

5mal/Woche über 4 Wochen

High-dose Schema (Erhaltung)

10 Mio. IE/m2 KO s.c.

3mal/Woche über 48 Wochen

 


Therapie des metastasierenden malignen Melanoms (Auszüge aus der Leitlinie der ADO, 2005)

Wirkstoffe/Schemata

Dosierungen/Therapiezyklen

Ansprechrate (laut klinischer Studien)

Monochemotherapien

Dacarbazin

250 mg/m2 KO i.v., Tag 1-5; Wiederholung alle 3-4 Wochen

12,1%?17,6%

alternativ

800-1200 mg/m2 KO i.v., Tag 1; Wiederholung alle 3-4 Wochen

Temozolomid (derzeit noch nicht für die Indikation malignes Melanom zugelassen)

150-200 mg/m2 KO p.o., Tag 1-5; Wiederholung alle 4 Wochen

laufende Studien: mit Dacarbazin vergleichbare Ansprechrate von 13,5-21%

Fotemustin

100 mg/m2 KO i.v. an den Behandlungstagen 1, 8, 15 dann 5 Wochen Pause; Wiederholung alle 3 Wochen

ca. 7,4-24,2%

Vindesin

3 mg/m2 KO i.v., Wiederholung alle 14 Tage

12-26%

Interferon-alfa

9-18 Mio. IE/m2 KO s.c., 3-wöchentlich, kontinuierliche Gabe

13-25%

Interleukin-2

6 Mio. U/kg KG i.v. (als Kurzinfusion über 15 Minuten) alle 8 Std., Tag 1-5 (max. 14 ED); Wiederholungszyklus Tag 14

16-21,6%

Polychemotherapien und Chemoimmuntherapien

DTIC (Temozolomid) + IFN-α

DTIC 850 mg/m2 KO i.v., Tag 1 (bzw. Temozolomid 150 mg/m2 KO p.o., Tag 1-5)

14-27,7%

IFN-a2a/b 3 Mio. IE/m2 KO s.c., Tag 1-5

IFN-a2a/b 3mal/Woche 5 Mio. IE/m2 KO s.c. in Woche 2-4; Wiederholung alle 4 Wochen

Vindesin + IFN-α

Vindesin 3 mg/m2 KO i.v., Tag 1

24%

IFN-a2a/b 3mal/Woche 5 Mio. IE/m2 KO s.c.; Wiederholung alle 2 Wochen

BHD-Schema

BCNU 150 mg/m2 KO i.v., Tag 1, nur jeden 2. Zyklus

12,7-30,4%

Hydroxyurea 1500 mg/m2 KO p.o., Tag 1-5

DTIC 150 mg/m2 KO i.v., Tag 1-5; alle 4 Wochen

BOLD-Schema

Bleomycin 15 mg i.v., Tag 1 + 4

22-40%

Vincristin 1 mg/m2 KO i.v., Tag 1 + 5

CCNU 80 mg/m2 KO i.v., Tag 1

DTIC 200 mg/m2 KO i.v., Tag 1-5, alle 4-6 Wochen

DVP-Schema

DTIC 200 mg/m2 KO i.v., Tag 1-5

31,4-45%

Vindesin 3 mg/m2 KO i.v. Tag 1

Cisplatin 50 mg/m2 KO i.v., Tag 1, alle 3-4 Wochen

DVP-Schema

DTIC 450 mg/m2 KO i.v., Tag 1 + 8

24%

Vindesin 3 mg/m2 KO i.v., Tag 1 + 8

Cisplatin 50 mg/m2 KO i.v., Tag 1 + 8, alle 3-4 Wochen

DBCT-Schema

DTIC 220 mg/m2 KO i.v., Tag 1-3

18,5-31,9%

BCNU 150 mg/m2 KO i.v., Tag 1, nur jeden 2. Zyklus

Cisplatin 25 mg/m2 KO i.v., Tag 1-3

Tamoxifen 2mal/Tag 10 mg p.o., alle 3-4 Wochen

B = Bleomycin; B* = BCNU (Carmustine); D = DTIC = Dacarbazine; H = Hydroxyurea; L = Lomustine (CCNU); O = Oncovin (Vincristine); P = Platinex (Cisplatin); V = Vindesine; CR = Complete Remission; PR = Partial Remission; OR = Overall Response


T

Tumordicke

Ulzerationsstatus

Tis

           entfällt

                         entfällt                

Tx Keine Angabe              Stadium nicht bestimmbar

T1a

Tumordicke < 1,0 mm

           ohne Ulzeration, Mitoserate <1/qmm

T1b

Tumordicke < 1,0 mm

        mit Ulzeration oder Mitoserate >1/qmm

T2a

Tumordicke 1,01–- 2,0 mm 

                     ohne Ulzeration

T2b

Tumordicke 1,01- –2,0 mm

                      mit Ulzeration

T3a

Tumordicke 2,01 - –4,0 mm 

                      ohne Ulzeration

T3b

Tumordicke 2,01 - –4,0 mm 

                      mit Ulzeration

T4a

Tumordicke > 4,0 mm 

                      ohne Ulzeration

T4b

Tumordicke > 4,0 mm 

                      mit Ulzeration

 


N

Anzahl metastasierter Lymphknoten

Masse der Lymphknotenmetastasen

N0

                      0

               entfällt

N1a

                  1 Knoten

           Mikrometastase(n)*

N1b

                  1 Knoten

           Makrometastase(n)**

N2a

                 2-3 Knoten

           Mikrometastase(n)*

N2b

                 2-3 Knoten

           Makrometastase(n)**

N2c

                 2-3 Knoten

In-Transit-Metastase(n) / Satelliten-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenbeteiligung

N3

4 oder mehrere Lymphknoten befallen. oder verbackene Lymphknoten, oder in-Transit/Satelittenmetastasen mit Lymphknontenbeteiligung

oder In-Transit-Metastase(n) / Satelliten-Metastase(n) mit regionärer Lymphknotenbeteiligung

* der Nachweis der Mikrometastasierung ist in der neuen AJCC-Klassifikation bereits bei Auffinden einer einzelnen Zelle, die immunhistologisch positiv reagiert. Diese Fälle sollten extra gekennzeichnet werden.

 


M

                                  Lokalisation

Serum LDH

M0

                           Keine Fernmetastasen

entfällt

M1a

Fernmetastasen der Haut, der Subkutis oder der Lymphknoten, jenseits der regionären Lymphknoten*

normal

M1b

                          Lungenmetastase(n)

normal

M1c

                alle anderen viszeralen Metastasen

normal

M1c

                          jede Fernmetastase

erhöht

*      Zu der Klassifikation M1a werden auch die iliakalen Lk gezählt

 

 


               

Stadium

T

Ulzeration

      T

           N

   T

  N

 M

     0

Tis

 

        -

           N0

Tis

N0

M0

     IA

T1a

     Ø

           N0

T1a

N0

M0

    IB

T1b

+/oder Mitoserate >1/mm2

           N0

T1b

N0

M0

 

T2a

      Ø

1,01-2,0 mm

           N0

T2a

N0

M0

    IIA

T2b

      +

1,01-2,0 mm

           N0

T2b

N0

M0

 

T3a

      Ø

2,01-4,0 mm

           N0

T3a

N0

M0

    IIB

T3b

      +

2,01-4,0 mm

           N0

T3b

N0

M0

 

T4a

       Ø

> 4,0 mm

           N0

T4a

N0

M0

    IIC

T4b

       +

> 4,0 mm

           N0

T4b

N0

M0

   III

jedes T

 

 

          N1-N3

 

 

M0

   IIIA

 

 

jedes T (keine Ulzeration)

Mikroskopische Metastasen (klin. okkult) in bis zu 3 Lymphknoten

 

 

M0

    IIIB

 

 

jedes T (mit  Ulzeration)

Mikroskopische Metastasen (klin. okkult) in bis zu 3 Lymphknoten

 

 

M0

    IIIB

 

 

jedes T (keine Ulzeration)

Bis 3 makroskop. Metastasen.

 

 

M0

   IIIB

 

 

jedes T (keine Ulzeration)

Keine, aber Satelliten -und/oder intransit Metastasen

 

 

M0

   IIIC

 

 

jedes T (mit Ulzeration)

Bis 3 makroskop. Metastasen/ Satelliten/ intransit Metastasen ohne regionäre Lymphknoten Metastasen  

 

N1b

M0

    IIIC

 

 

jedes T (mit/ohne Ulzeration)

4 oder >4 makroskop. Metastasen/ Satelliten +/ oder intransit Metastasen mit regionären Lymphknoten Metastasen

  

T1-4b

 

M0

   IV

 

 jedes T

 

       jedes N

 jedes   T

jedes N

M1a-c

* Das klinische Staging schließt das histopathologische Staging des primären Melanoms und die klinisch/radiologische Metastasen-Diagnostik ein. Gemäß der Konvention soll das klinische Staging nach kompletter Exzision des primären Melanoms zusammen mit erfolgter klinisch/apparativer Suche nach regionären Lymphknoten- und Fernmetastasen zur Anwendung kommen.

** Das pathologische Staging schließt das histopathologische Staging des primären Melanoms einschließlich des Mitoseindex sowie den pathologischen Befund über die regionären Lymphknoten nach partieller oder kompletter Lymphadenektomie ein. Patienten mit pathologischem Stadium 0 oder 1A stellen eine Ausnahme dar. Sie benötigen keine pathologische Untersuchung ihrer regionären Lymphknoten.

 


Studien und Therapieregime

Zyklusdauer (Tage)

Anzahl der Pat.

Vollständige Remission (%)

Partielle Remission (%)

p (wenn angegeben)

Mittlere Überlebensdauer (Monate)

Referenz

Dacarbazin 300 mg/m2 KO; Tag 1-6

30

25

8

16,0

0,35

6

Moon et al. (1975)

Dacarbazin 100 mg/m2 KO/8 Std.; Tag 1-6

30

21

4,8

23,8

6

Dacarbazin 4,5 mg/kg KG; Tag 1-10

30

48

6,3

10,4

0,19

8

Carter et al. (1976)

Dacarbazin 2,7 mg/kg KG; Tag 1-5

42

67

3

13,4

7

Lomustin 1,5 mg/kg KG; Tag 2

Vincristin 0,027 mg/kg KG; Tag 1 u. 5

Dacarbazin 2,7 mg/kg KG; Tag 1-5

42

65

0

23,1

7

Camustin 2 mg/kg KG; Tag 2

Vincristin 0,027 mg/kg KG; Tag 1 u. 5

Dacarbazin 2,7 mg/kg KG; Tag 1-5

42

63

4,8

7,9

6

Camustin 2 mg/kg KG; Tag 2

Hydroxyharnstoff 30 mg/kg KG; Tag 2, 5, 9, 12, 16, 19

Dacarbazin 250 mg/m2 KO; Tag 1-4

21

26

0

15,4

0,18

5

Chauvergne et al. (1982)

Dacarbazin 250 mg/m2 KO; Tag 1-4

21

22

13,6

22,7

8

Detorubicin 120 mg/m2 KO; Tag 1-4

Dacarbazin 250 mg/m2 KO; Tag 1-5

28

51

7,8

9,8

> 0,2

4,7

Ringborg et al. (1989)

Dacarbazin 250 mg/m2 KO; Tag 1-5

28

59

13,6

11,9

5,8

Vindesin 3 mg/m2 KO; Tag 1

Dacarbazin 1000 mg/m2 KO; Tag 1

21

118

0

10,2

0,09

6,3

Chapman et al. (1999)

Dacarbazin 220 mg/m2 KO; Tag 1-3

28

108

0

18,5

7,7

Cisplatin 25 mg/m2 KO; Tag 1-3

Carmustin 150 mg/m2 KO; Tag 1/jeder 2. Zyklus

Tamoxifen 2mal/Tag 10 mg; Tag -7 bis 0, dann kontinuierlich

Dacarbazin 1200 mg/m2 KO; Tag 1

21

19

0

5,3

0,15

7

Chiarion-Sileni et al. (2001)

Dacarbazin 220 mg/m2 KO; Tag 1-3

28

41

2,4

22

9

Cisplatin 25 mg/m2 KO; Tag 1-3

Carmustin 150 mg/m2 KO; Tag 1/jeder 2. Zyklus

Tamoxifen 160 mg; Tag -7 bis 0


  • Diagnosesicherung durch Exzisionsbiopsie (in sano)

  • Exakte Diagnosestellung (TNM, AJCC, 2009)

  • Definitive operative Versorgung mit 1 und 2 cm Sicherheitsabstand

  • Wächterlymphknotenbiopsie bei MM ≥ 1,0 mm Tumordicke

  • Umfassende Aufklärung (Risiken, Nachsorge, Arztbrief)

  • Adjuvante Therapie mit IFN alfa bei MM ≥ 1,5 mm Tumordicke

  • Exaktes Nachsorgeschema

  • Bei disseminierter Metastasierung: Monotherapie (± IFN alfa), keine Poly- oder Biochemotherapie; Einbringung in laufende Studien


Stadium

Tumordicke

Körperliche Untersuchung 1.-5. Jahr

[Intervalle in Monaten]

Körperliche Untersuchung 6.-10. Jahr

[Intervalle in Monaten]

Lymphknotensonographie 1.-5. Jahr

[Intervalle in Monaten]

Blutuntersuchung 1.-5. Jahr **

[Intervalle in Monaten]

Bildgebende Untersuchung 1.-5. Jahr ***

[Intervalle in Monaten]

I

< 1 mm

6

12

Keine

Keine

Keine ****

I + II

> 1 mm

3

6-12

6

6

Keine

III *

3

6

3-6

3-6

6

IV

individuell

* Das AJCC-Stadium IIC (< 4 mm Tumordicke + Ulzeration) sollte wie Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist

** Lactatdehydrogenase (LDH), alkalische Phosphatase (AP), und Protein S100ß

*** Abdomen-Sonographie und Röntgen-Thorax-Untersuchung, oder CT bzw. MRT oder PET

**** Bei Durchführung adjuvanter Therapien alle 6-12 Monate


Untersuchungsmethode

Empfohlene Untersuchungsmethoden bei Pat. mit V.a

lokoreginärer Metasasierung (Stadium IIC und III)

Empfehlungsgrad

MRT Kopf

ja

GCP

CT* (ohne Kopf)

ja

B

Rö-Thorax

nein

B

Lk-Sonographie

ja

A

Abdomen Sonographie

nein

B

Tumormarker S 100

ja

A

Tumormarker LDH

ja

0

Nachsorge

  • Derzeit ist ein Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren üblich (s. Tabelle Nachsorge-Schema); 90% der Metastasen treten in den ersten 5 postoperativen Jahren auf.
  • Empfehlenswert ist eine lebenslange Kontrolle. In den ersten 5 Jahren 1/4 bis 1/2 jährliche Untersuchungsintervalle, danach 1/2 jährlich.
  • Bei Patienten mit einem Melanoma in situ ist eine jährliche auflichtmikroskopisch kontrollierte Nachuntersuchung ausreichend. Cave! Erhöhtes Risiko für Zweitmelanom!
  • Ganzkörperuntersuchung mit Inspektion und Palpation der Exzisionsstelle und Umgebung und peripherer Lymphknotenstatus sind notwendig bei jeder Kontrolluntersuchung.
  • Auch die psychosoziale Betreuung sollte nicht vernachlässigt werden.
  • Merke! Etwa 60% der malignen Melanome werden vom Pat. selbst und etwa 10% vom Partner entdeckt. Rezidive werden in der Mehrzahl vom Erkrankten selbst oder einem Angehörigen (> 70%) und nur zu etwa 25 % durch die Routine-Nachsorge entdeckt!

  • Je nach Metastasierungsrisiko (ab 1,0 mm Tumordicke) im Stadium I u. II AJCC 2009: Labor (ggf. mit S100; LDH und MIA i.S.), apparative Diagnostik 2mal/Jahr (Sonographie der peripheren Lymphknotenstationen).
  • Ab Stadium III AJCC 2009 engmaschigere Kontrollen und zusätzliche Diagnostik alle 6 Monate (Röntgen-Thorax, Abd.-Sonographie, ggf. CT, bzw. MRT oder PET-CT bei entsprechender klinischer Fragestellung).

Hinweis(e)

  • Zu den Besonderheiten des malignen Melanoms bei Kindern und Jugendlichen s. u. Melanom, malignes, juveniles.
  • Zur Früherkennung von Rezidiven kommt der Anamnese und der klinischen Untersuchung die größte Bedeutung zu. Insbesondere bei dünnen Melanomen (< 1,0 mm) sind apparative Diagnostiken zu vernachlässigen. Hierbei Gefahr falsch positiver Ergebnisse mit konsekutiver kostenintensiver Ausbreitungsdiagnostik. Eine relativ neue Option in der Behandlung von Hautmetastasen ist der topische Einsatz von Immunmodulatoren.
  • Imiquimod: (3mal/Woche okklusiv über Nacht und 2mal/Tag 6-8 Std. okklusiv) soll in Fallbeispielen zu einer kompletten Remission von Metastasen geführt haben. Allerdings scheint die Anzahl der Therapieversager signifikant zu sein. Ebenso wurde die Entwicklung von Lentigo-maligna-Melanomen bei der Behandlung der Lentigo maligna mit Imiquimod beobachtet.
  • Bei einem Teil der malignen Melanome wird in vitro wie auch in vivo ein Verlust der MTAP-Expression ( Methylthioadenosin-Phosphorylase) nachgewiesen. Dieser Verlust scheint mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Interferontherapie zu korrelieren.
  • Weitere mögliche Therapieansätze im Stadium IIIB/IV stellen Multipeptid-Vakzine (Melan-A, gp 100, Tyrosinase) dar, die allerdings in größeren Studienansätzen verifiziert werden müssen.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Arens A et al. (2003) Sentinel lymph node dissection in patients with malignant melanoma. Diagnostic and therapeutic standards. Chirurg 74: 665-670
  2. AWMF(2013) Leitlinienprogramm; S3-Leitlinie "Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. www.derma.de.
  3. Blum A et al. (2003) Correlation between dermoscopy and histopathology in pigmented and non-pigmented skin tumours. Hautarzt 54: 279-291
  4. Boasberg P (2006) Enhanced survival associated with vitiligo expression during maintenance biotherapy for metastatic melanoma. J Invest Dermatol 126: 2658-2663
  5. Burgard B et al. (2018) Solarium Use and Risk for Malignant Melanoma: Meta-analysis and Evidence-based
    Medicine Systematic Review. Anticancer Res 38:1187-1199.
  6. Cornett WR et al. (2006) Randomized multicenter trial for hyperthermia isolated limb perfusion with melphalan alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American college of surgeons oncology group trial z0020. J Clin Oncol 24: 4196-4201
  7. Diepgen TL (2002) Cutaneous malignant melanoma, sun exposure, and sunscreen use: epidemiological evidence. Br J Dermatol 146 Suppl 61: 24-30
  8. Egbert et al. (2006) Diagnostische und therapeutische Maßnahmen in der Behandlung des malignen Melanoms während der Schwangerschaft: Risiko für den Fetus? Fallbericht und Literatur-Überblick. J Dtsch Dermatol Ges 4: 717-720
  9. Eigentler TK et al. (2003) Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 4: 748-759
  10. Erfurt-Berge C et al. (2010) Melanom und Schwangerschaft. Hautarzt 61: 1040-1045
  11. Firoz EF et al. (2009) Association of MDM2 SNP309, age of onset, and gender in cutaneous melanoma. Clin Cancer Res 15: 2573-2580
  12. Frangos JE et al.(2011) Increased diagnosis of thin superficial spreading melanomas: A 20-year study. J Am Acad Dermatol 67:387-394
  13. Giuliano AE et al.(2010) Long-term follow-up confirms the oncologic safety of sentinel node biopsy without
    axillary dissection in node-negative breast cancer patients. Ann Surg 251:601-603.
  14. Gutzmer R et al. (2008) Sentinel lymph node status is the most important prognostic factor for thick (> or = 4 mm) melanomas. J Dtsch Dermatol Ges 6: 198-203
  15. Jafarian F et al. (2005) Malignant melanoma in childhood and adolescence: report of 13 cases. J Am Acad Dermatol 53: 816-822
  16. Kleemann J (2017) Onkolytische Virustherpie-Talimogene Iaherparepvec: Ein zusätzliches Werkzeug in der  modernen Therapie des malignen Melanoms. Akt Dermatol 43: 465-466 
  17. Leiter U et al. (2016) Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:757-767.
  18. Liu R et al. (2011) Meta-analysis of the relationship between Parkinson disease and melanoma. Neurology 76: 2002-2009
  19. Lyth J et al. (2017) Prognostic risk factors of first recurrence in patients with primary stages I-II
    cutaneous malignant melanoma - from the population-based Swedish melanoma register. J Eur Acad Dermatol Venereol 31:1468-1474. 
  20. Munz DL, Altmeyer P (1985) Erfahrungen mit der präoperativen peritumoral - interstitiellen Lymphknotenszintigraphie (PIL) beim malignen Melanom bei 300 Patienten. In: Dermatologie und Nuklearmedizin. Holzmann H, Altmeyer P, Hör G, Hahn K (eds) Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 148-160
  21. Nagore E et al. (2006) Clinicopathological analysis of 1571 cutaneous malignant melanomas in valencia, spain: factors related to tumor thickness. Acta Derm Venereol 86: 50-56
  22. Paek SC et al. (2006) The impact of factors beyond Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in melanoma. Cancer 109: 100-108
  23. Randi G et al. (2006) Number of nevi at a specific anatomical site and its relation to cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol 126: 2106-2110
  24. Verma S et al. (2006) Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer 106: 1431-1442
  25. Vuong K et al.(2016) Development and External Validation of a Melanoma Risk Prediction Model Based on 
    Self-assessed Risk Factors. JAMA Dermatol 152:889-896.
  26. Walters RF et al.(2007) Consumption of the epidermis: a criterion in the differential diagnosis of melanoma and dysplastic nevi that is associated with increasing breslow depth and ulceration. Am J Dermatopathol 29: 527-533
  27. Welsch K et al. (2016) Lymphknotendissektion bei Tumornachweis im Sentinellymphknoten beim malignen Melanom Hautarzt 67: 848-849
  28. Woodrow SL et al. (2003) Malignant melanoma occurring at the periphery of a giant congenital naevus previously treated with laser therapy. Br J Dermatol 149: 886-888

Disclaimer

Bitte fragen Sie Ihren betreuenden Arzt, um eine endgültige und belastbare Diagnose zu erhalten. Diese Webseite kann Ihnen nur einen Anhaltspunkt liefern.

Autoren

Zuletzt aktualisiert am: 26.06.2018