Kutane T-Zell-Lymphome (Übersicht) C84.8

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

Co-Autor: Hadrian Tran

Alle Autoren dieses Artikels

Zuletzt aktualisiert am: 25.09.2022

This article in english

Synonym(e)

CTCL; Cutaneous T-cell lymphoma; KTZL; Kutane T Zell Lymphome; Kutane T-Zell Lymphome; T Zell Lymphome der Haut; T-Zell-Lymphome der Haut; T-Zell-Lymphome kutane

Definition

Als „Non-Hodgkin-Lymphome“  (NHL) wird eine heterogene Gruppe von über 50 verschiedenen Neoplasien des lymphatischen Gewebes bezeichnet. Eine größere Gruppe betrifft die B-Zell-Lymphome (rund 85% aller NHL), eine kleinere Gruppe die T-Zell-Lymphome (rund 10-15% aller NHL). T-Zell-Lymphome betreffen mit den Hauptvertretern der "Mycosis fungoides-Gruppe" ganz überwiegend die Haut. 

Als Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) wird eine heterogene Gruppe kutaner, maligner, lymphatischer Neoplasien bezeichnet, die durch monoklonale T-Zell-Proliferationen gekennzeichnet sind und primär von der Haut ausgehen. Sie machen etwa 65% aller kutanen (B- und T-Zell-)Lymphome aus. >90% der T-Zell Lymphome der Haut gehören zu der CD4-positiven Gruppe der T-Helfer-Zell Lymphome

Einteilung

Die Klassifikation der kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL) erfolgt nach klinischen, histologischen/immunhistologischen und molekularbiologischen Kriterien (WHO-EORTC-Klassifikation; s. a. S2k-Leitlinie Kutane Lymphome). Leider wurden die WHO-Lymphom-Klassifikationen in der Vergangenheit den primär kutanen Non-Hodgkin-Lymphomen nur unzureichend gerecht. In der 2016 aktualisierten WHO-Klassifikation wurden erstmals die Charakteristika der extranodalen Lymphome, einschließlich der kutanen Lymphome miteinbezogen (s. Non-Hodgkin-Lymphome – Einteilung).

Neben der dualistischen Einteilung nach:

wird nunmehr zusätzlich unerschieden zwischen:

  • Vorläufer-(Precursor-)Neoplasien
  • und
  • peripheren (reifen) Lymphomen (die von peripheren lymphatischen Zellen ausgehen)

____________________________________________________________________

Innerhalb der T-Zell-Reihe werden bei den kutanen T-Zell-Lymphomen folgende Gruppen/Entitäten unterschieden:

Vorläuferzell-Lymphome

  • Vorläufer-T-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom

Periphere T-Zell und NK-Lymphome

Mycosis fungoides und MF-Varianten

Sézary-Syndrom (etwa 2,5% aller T-Zell-Lymphome)

Adulte(s) T-Zell-Lymphom/Leukämie (HTLV+)

Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Lymphome

Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (< 1% aller T-Zell-Lymphome)

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasal und nasaler Typ (ältere Bezeichnungen: Granuloma gangraenescens nasi)

Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome (nicht weiter spezifiziert)

Vorkommen/Epidemiologie

65% aller malignen kutanen Lymphome (MCL) sind kutane T-Zell-Lymphome (CTLC).

Inzidenz: 0,5-1,9/100.000 Einwohner/Jahr.

Ätiopathogenese

Unbekannt. Diskutiert werden HTLV-1- und EBV-Viren, hochgradige Typ I-Sensibilisierungen und dauerhafte Immunsuppression (HIV, Medikamente). Einzig für das adulte T-Zell-Lymphom (ATLL) konnte das humane T-lymphotrope Virus, HTLV -1 bzw.- 2 als auslösendes onkogenes Virus nachgewiesen werden. 

Durch Untersuchungen des aktivierungsinduzierten Zelltods (AICD) wurde gezeigt werden, dass nach Stimulation des T-Zell-Rezeptors (TZR) keine Apoptose ausgelöst mehr werden konnte (Nachweis einer Apoptoseresistenz). Diese Apoptoseresistenz ist möglicherweise durch eine Überexpression von c-FLIP , einem Hemmer des Apoptosevorgangs, mitbedingt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass CTCL-Tumorzellen eine "konstitutive Aktivierung" des Transkriptionsfaktor NF-kappaB aufweisen. Hierbei ergeben sich möglicherweise neue therapeutische Ansätze.  

Manifestation

Betroffen sind Männer und Frauen im späten Erwachsenenalter.

Lokalisation

Sehr unterschiedliche klinische Erscheinungsbilder (zur klinischen Stadieneinteilung s. Tabelle 1), die von dem jeweiligen Lymphomtyp geprägt werden. Klinisch deutlich voneinander abgrenzbar sind: Hinzu kommen noch einige seltener anzutreffende, klassifizierbare und derzeit noch nicht-klassifizierbare Entitäten.

Klinisches Bild

Fleckförmige, plaqueartige, erythrodermische (Typ Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom) oder knotige Hautveränderungen (Typ klein- bis mittelgroßzellige pleomorphe Lymphome oder CD30-positive bzw. CD30-negative großzellige kutane T-Zell-Lymphome). Lymphknotenvergrößerungen sind bei fortgeschrittenen Tumorstadien häufig nachweisbar, bei den erythrodermischen Formen immer. Systemische Beteiligung mit Zirkulation atypischer Lymphozyten v.a. bei ausgedehntem, insbesondere erythrodermischem Befall ist möglich.

Labor

Systemische Beteiligung mit Zirkulation atypischer Lymphozyten (Verminderung der Reifemarker bei Flowzytometrie) v.a. bei ausgedehntem, insbesondere erythrodermischem Befall ist möglich. Häufig ist auch eine Erhöhung des IgE-Spiegels nachweisbar. Bis zu 1/3 der Pat. zeigen LDH-Erhöhungen und Bluteosinophilie.

Histologie

Unterschiedliche, lymphatische Tumorzellinfiltrate. S.u. den jeweiligen Krankheitsbildern. Charakteristisch für T-Zell-Lymphome ist der Tropismus der Lymphomzellen, der sich sowohl auf das Oberflächenepithel als auch auf das Tiefenepithel (Adnexe) bezieht.

Diagnose

Die Diagnose wird klinisch gestellt. Neben der routinemäßig durchgeführten Labor- und Organanalyse erfolgt die Diagnosesicherung durch histologische, immunhistologische, molekularbiologische sowie bildgebende radiologische und sonographische Untersuchungen.
  • Immunphänotypisierung: Hiermit ist eine Differenzierung zwischen T- und B-Zellreihe möglich; außerdem Erfassung von T-Zell-Subpopulationen mittels CD4-, CD8- und CD30-Antikörpern.
  • T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangement: Diagnostisch wichtig (wenn auch nicht beweisend); Nachweis der Monoklonalität der T-Zell-Infiltrate mittels dieser Methode möglich (hierzu s.a. Pseudolymphome der Haut).
  • FACS-Analyse: Diagnostisch wichtig bei V.a. leukämische Verlaufsformen (stets bei Sézary-Syndrom). Neben den Absolutzahlen für CD4-positive und CD8-positive Zellen kann deren Ausreifung mittels Bestimmung der CD7 und CD26-Marker (Reifemarker) analysiert werden.
  • Lymphknotendiagnostik: Sonographische Untersuchung hautnaher Lymphknoten; ggf. Lymphknotenbiopsie und feingewebliche Diagnostik.
  • Knochenmarksbiopsie: Da ein Knochenmarksbefall bei den frühen Formen der CTCL (T1-3, N0-1, M0) selten ist, kann auf dieses diagnostische Verfahren im Allgemeinen verzichtet werden.

Differentialdiagnose

Therapie

  • Für die Therapie der indolenten kutanen T-Zell Lymphome, des akralen CD8+ T-Zell- Lymphoms und der CD4+ klein-mittelgroßzelligen T-Zell-Lymphoproliferation ist eine Exzision oder sonstige lokale Therapiemaßnahmen ausreichend.

  • Die Therapie der CTCL erfährt eine zunehmende Standardisierung und sollte sich insbesondere hinsichtlich der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms auf die im Jahre 2006 erarbeiteten "EORTC consensus recommendations" beziehen. Die Prognose bei den niedrig malignen CTCL ist von Patient zu Patient äußerst unterschiedlich. Die klinische Erfahrung jedoch belegt unzweifelhaft, dass viele Patienten über Jahre oder sogar Jahrzehnte im klinischen Stadium Ia (s.a.u. Parapsoriasis en plaques, großherdig-entzündliche Form u. Parakeratosis variegata) ihrer Erkrankung verbleiben. Aggressive Therapieformen bei CTCL konnten im klinischen Stadium Ia und Ib der Erkrankung bislang keine Verlängerungen der rezidivfreien Zeit erbringen. Es besteht eher der Eindruck, dass hiermit die Progression und Akuität des Lymphomleidens gesteigert wird. Die Therapieregimes sind daher den jeweiligen Krankheitsstadien anzupassen.
  • Stadienunabhängige Begleittherapie: Keine austrocknenden Detergenzien. Blande Lokaltherapie mit fettenden Externa und Ölbädern. Äußerlich initial mittelstark bis stark wirksame Glukokortikoidsalben wie 0,25% Prednicarbat (z.B. Dermatop Salbe) oder 0,1% Mometason-furoat (z.B. Ecural Salbe), später schwach wirksame Glukokortikoide. Bei Juckreiz Antihistaminika wie Desloratadin (z.B. Aerius) 1-2 Tbl./Tag oder Levocetirizin (z.B. Xusal) 1-2 Tbl./Tag, auch Antihistaminika mit sedierender Komponente wie Dimetinden (z.B. Fenistil).
  • Stadienabhängige Basistherapie:
    • UVB-Therapie: Ist als Basistherapie in steigender Dosierung bei Überwiegen von Flecken im Stadium Ia geeignet. Unter dieser Einschränkung wird bei 54% der Patienten eine komplette Remission erreicht. Schmalspektrum UVB ist in diesem Stdium einer PUVA-Therapie gleichwertig.
    • Systemische PUVA-Therapie oder PUVA-Bad-Therapie mit und ohne Retinoiden oder α-Interferonen (Stadium I-III). In allen Stadien (I-III) ist die PUVA-Therapie als Basistherapie einzusetzen. Dabei ist die nebenwirkungsärmere PUVA-Bad-Therapie in den Stadien I und II vorzuziehen (außer bei Plaques im Gesichtsbereich!). Therapiedauer über mehrere Monate, bei Remissionen sind minimale Erhaltungstherapien sowie Therapiepausen anzustreben. Komplette Remissionen im Stadium Ia werden mit 80-100%, Stadium Ib mit 60-90% und im Stadium IIa mit 30-50% angegeben, bei einer Remissionsdauer von 1-5 Jahren. Bei ungenügendem Ansprechen der PUVA-Monotherapie sind Kombinationen von PUVA mit Interferonen und Retinoiden zu empfehlen.
      • Interferon alfa (z.B. Roferon, Intron A) initial 3mal/Woche 3 Mio. IE s.c., steigern nach Möglichkeit auf 9 Mio. IE.
      • Retinoide wie Acitretin (s.a. RePUVA-Therapie) 0,5-1,0 mg/kg KG/Tag p.o. oder in Kombination mit Interferon alfa. Bei Therapieerfolg vorsichtige Dosisreduktion und Auslassversuch mit Interferon alfa bzw. Acitretin, sowie Reduktion der Bestrahlungshäufigkeit, z.B. 1mal/Woche oder einmal/alle 2 Wochen, Auslassversuch.
    • Extrakorporale Photopherese als Mono- und Kombinationstherapie (Stadium Ib und II): Ab Stadium Ib für alle Stadien als Basistherapie geeignet. "First-line" Therapie für Patienten mit Sézary-Syndrom. Besonders für die Therapie geeignet sind hierbei Patienten, die noch weitgehend immunkompetent sind, mit geringem Anteil zirkulierender Sézary-Zellen im peripheren Blut (10-30%) und ohne viszerale Organinfiltrationen. Therapiezyklen mit zunächst 14-tägigen später 4-wöchigen Intervallen. Als Monotherapie ist das Verfahren überwiegend nicht ausreichend. Folgende Kombinationen bieten sich an:
      • Interferon alfa-2a (z.B. Roferon A, Intron A) initial 3mal/Woche 3 Mio. IE s.c., steigern nach Möglichkeit auf 9 Mio. IE.
      • Retinoide wie Acitretin (Neotigason) 0,5-1,0 mg/Tag p.o.
      • "Milde" systemische Chemotherapie z.B. mit Methotrexat 25 mg/Woche i.m., i.v., p.o. oder Chlorambucil p.o.
    • Retinoide wie Acitretin (Neotigason) als Monotherapie (Stadium Ia und IIa): In einzelnen Studien wurden monotherapeutisch Remissionen bei bis zu 30% der Patienten erzielt. Die Dauer der Remissionen ist jedoch mit 1-25 Monaten zu kurz, so dass die Monotherapie nicht empfohlen werden kann.
    • Bexaroten als Monotherapie (Stadium IIb-IVb): Indiziert, wenn ein Patient auf mindestens eine systemische Therapie nicht angesprochen hat. Initial: 1mal/Tag 300 mg/m2 KO p.o., später kann die Dosis auf 100-200 mg/m2 KO p.o. reduziert werden.
    • Gemcitabin zeigte in Phase II-Studien mit 32 Probanden eine komplette Remission bei 22% der Teilnehmer. 53% sprachen teilweise auf die Behandlung an, während bei 25% keine klinische Besserung auftrat.
  • Stadienabhängige Therapie mit Proteinsyntheseinhibitoren (Stadium I und II): Neuere Phase II-Studien zeigten, dass Denileukin Diftitox, ein Protein, welches Diphteria Toxin freisetzt und konsekutiv die Proteinsynthese von IL-2 überexprimierenden Zellen hemmt, den klinischen Verlauf günstig beeinflussen kann. Die vorherige Gabe von Kortikosteroiden mindert das Auftreten von Nebenwirkungen.
  • Strahlentherapie (Stadium IIb und III): Domäne im Stadium IIb und III. Eine strahlentherapeutische Behandlung früher Formen des CTCL (Stadium Ia) ist unserer Einschätzung nach nicht gerechtfertigt. Bei Vorliegen von Hauttumoren werden unter der Strahlentherapie komplette Remissionen regelmäßig beobachtet.
    • Isolierte Tumoren: Fraktionierte Röntgenweichstrahltherapie (2mal/Woche, GD 25-30 Gy, ED 2-5 Gy, 30-60 kV; Geräte: Dermopan Siemens oder R.T. 100 Müller).
    • Generalisierte Tumoren oder Erythrodermie: Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen (GD: 30 Gy, ED 2 Gy).
  • Stadienabhängige Chemotherapie (Stadium I und II): Lokale Chemotherapie wird in erster Linie in den angloamerikanischen Ländern praktiziert. Zur Anwendung kommen Melphalan oder BCNU. In verschiedenen Studien werden im klinischen Stadium I Remissionsraten bis zu 75% erreicht, im klinischen Stadium II 55%. Als therapielimitierende Nebenwirkung ist bei Melphalaneinsatz die extrem hohe Sensibilisierungsrate von 40% zu benennen. BCNU scheint bei etwa vergleichbaren Ergebnissen bzgl. des Nebenwirkungsprofils (s.u. Common Toxicity Criteria) günstiger zu bewerten zu sein.
    • Palliativer Therapieansatz: Bei progredientem Erkrankungsbild. Auch hier sollte zunächst eine Behandlung mit einem weniger aggressiven Schema (z.B. Knospe-Schema) versucht werden, bevor aggressivere Kombinationen zum Einsatz kommen. Eingesetzt werden Knospe-Schema, CHOP-Schema, COPBLAM-Schema. Handling, Nebenwirkungen und Laborkontrollen s.u. Zytostatika.
    • Vorinostat ist ein oraler Histon-Deacetylase-Inhibitor, der im Oktober 2006 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) zur Therapie von Patienten mit therapierefraktärem, fortgeschrittenem und therapieresistentem) kutanen T-Zell-Lymphom zugelassen wurde. Das Präparat zeigt eine deutliche antitumorale Aktivität bei kutanem T-Zell-Lymphom.
  • Hinsichtlich der supportiven Therapiemaßnahmen s.u. Zytostatika, supportive Therapie.

Verlauf/Prognose

Intermediäre Malignität mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 3-5 Jahren. Progrediente Verläufe häufig bei CD4/CD8 Ratio > 10 und LDH-Erhöhung. Günstige Prognose bei CD30-Positivität im Gegensatz zu hochmalignem Geschehen bei CD30-Negativität.

Tabellen

TNM Stadieneinteilung der kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL)

T (Haut)

T1

begrenzter Hautbefall mit Flecken und/oder Plaques (< 10% KO)

T2

generalisierte Plaques (> 10% KO)

T3

>10 oder kutane Tumoren (> 1cm)

T4

Erythrodermie (> 80% KO)

N (Lymphknoten)

N0

keine Lymphknoten palpabel

N1

Lymphadenopathie, histologisch ohne Befall (Dutch grade 1)

N2

Palpable Lymphknoten, histologischer Befall (Dutch grade 2)

N3

Palpable Lymphknoten, histologischer Befall (Dutch grade 3-4)

B (Peripheres Blut)

B0

keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut

B1

atypische Lymphozyten im peripheren Blut (< 5%)

B1

Hohe Tumorlast (> 1000 Sezary Zellen/ml mit positivem Klon)

M (Viszerale Organe)

M

keine Beteiligung viszeraler Organe

M1

viszerale Beteiligung

Stadium I

Ia

begrenzte Plaques (T1 N0 M0)

Ib

generalisierte Plaques (T2 N0 M0)

Stadium II

IIa

begrenzte oder generalisierte Plaques mit Lymphknotenvergrößerungen (T1-2 N1 M0)

IIb

kutane Tumoren mit/ohne Lymphadenopathie, kein histologischer Befall (T3 N0 M0) oder (T3 N1 M0)

Stadium III

III

Erythrodermie mit/ohne Lymphadenopathie, kein histologischer Befall von Lymphknoten oder Organen (T4 N0-1 M0)

Stadium IV

IV a

histologischer Befall von Lymphknoten (T1-4 N2-3 M0)

IVb

Befall von Organen (T1-4 N0-3 M1)

 

Hinweis(e)

Derzeit wird in Phase 2-Studien die Wirksamkeit des Histon-Deacetylase-Inhibitors Vorinostat mit bis jetzt mäßigem Erfolg geprüft. 

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Apisarnthanarax N et al. (2002) Treatment of cutaneous T cell lymphoma: current status and future directions. Am J Clin Dermatol 3: 193-215
  2. Au WY et al. (2002) CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma with concurrent solid tumour. Br J Dermatol 146: 1091-1095
  3. Bunn PA et al. (1994) Systemic therapy of cutaneous T-cell-lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome) Ann Intern Med 121: 592-602
  4. Criscione VC et al. (2007) Incidence of cutaneous T-cell-lymphoma in the United States, 1973-2002. Arch Dermatol 143: 854-859
  5. Duvic M et al. (2007) Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 109: 31-39
  6. Foss F (2006) clinical experience with Denileukin Diftitox. Semin Oncol 33: 11-16
  7. Hanson M et al. (2003) Bexarotene reverses alopecia in cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 149: 193-196
  8. Herrmann JJ et al. (1995) Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA) - long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 33: 234-242
  9. Kashani-Sabet M et al. (2001) A modified staging classification for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 45: 700-706
  10. Klemke CD et al. (2006) New insights into the molecular biology and targeted therapy of cutaneous T-cell lymphomas. J Dtsch Dermatol Ges 4: 395-405
  11. Klemke CD (2012) Apoptoseresistenz beim kutanen T-Zell-Lymphom. Akt Dermatol 38: 74-77
  12. Marchi E et al. (2005) Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer 104: 2437-244
  13. Mehrany K et al. (2003) Cutaneous T-cell lymphoma and atopy: is there an association? Br J Dermatol 149: 1013-1017
  14. Ponte P et al. (2010) Efficacy of narrowband UVB vs. PUVA in patients with early-stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol 24:716-721
  15. Roenigk HH et al. (1990) Photochemotherapy alone or combined with interferon alfa-2a in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 95: 198S?205S
  16. Sterry W et al. (1995) Kutane maligne Lymphome. Z Hautkr 70: 781-788
  17. Suchin KR et al. (2002) Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with combined immunomodulatory therapy: a 14-year experience at a single institution. Arch Dermatol 138: 1054-1060
  18. Willemze R et al. (1997) EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from cutaneous lymphoma study group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 90: 354-371
  19. Willemze R et al. (2005) WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 105: 3768-3785
  20. Zackheim HS et al. (1990) Topical carmustine (BCNU) or cutaneous T-cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol 22: 802-810

Disclaimer

Bitte fragen Sie Ihren betreuenden Arzt, um eine endgültige und belastbare Diagnose zu erhalten. Diese Webseite kann Ihnen nur einen Anhaltspunkt liefern.

Abschnitt hinzufügen

Autoren

Zuletzt aktualisiert am: 25.09.2022