Komplementsystem

Zuletzt aktualisiert am: 04.07.2016

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

Alle Autoren

Definition

System von Plasmaproteinen, das auf den Oberflächen von Mikroorganismen aktiviert werden kann. Ursprünglich wurde es als ergänzender (komplementierender) Teil der Antikörperantwort entdeckt (s.u. erworbener Immunität). Es ist jedoch auch an den Reaktionsabläufen der angeborenenen Immunität beteiligt. Das Komplementsystem besteht aus > 30 Proteinen, die im Blutplasma gelöst oder zellgebunden sind. Diese Proteine werden mit C und Ordnungszahl bezeichnet (z.B. C1; C2 usw.). C3 ist hierbei eine zentrale Komponente des Komplementsystems und wird von residenten Gewebszellen wie Keratinozyten gebildet. Die einzelnene Komplementfaktoren dienen u.a. der Abwehr von Mikroorganismen (z.B. Bakterien, Pilze, Parasiten). Durch Proteasen werden die Proteine C1 bis C5 gespalten (gekennzeichnet durch C, Ordnungszahl und Buchstaben a-s). Durch Aggregation mit den Faktoren C6 bis C9 entstehen eine Vielzahl von Proteinen und Proteinkomplexen. Zu diesen gehören z.B. die sog. Anaphylatoxine (C3a, C5a und C4a) mit gefäßerweiternder und chemotaktischer Wirkung sowie der Membranangriffskomplex (Membrane Attack Complex = MAC). Komplementfaktoren haben zellzerstörende Eigenschaften und können, fehlreguliert, bei einer Reihe von Krankheiten (z.B. Glomerulonephritis, SLE, Rheumatoide Arthritis) Gewebsschäden induzieren.

Direkt an den Signalwegen des Komplementsystem beteiligt sind folgende Proteine:

  • Komplementfaktoren C1 bis C9
  • Mannose-bindendes Lektin (MBL)
  • an C1 bzw. MBL gebundene Serin-Proteasen C1r und C1s bzw. MASP-1 bis 3 (MBL-associated serine proteases).

Einteilung

3 Wege der Komplementaktivierung werden unterschieden:

  • Klassischer Weg (meist über Antikörper vermittelt)
  • Lektin-Weg (wird über das Mannose-bindende Lektin aktiviert)
  • Alternativer Weg (Aktivierung erfolgt spontan und Antikörper-unabhängig).

Klassischer Weg: Hierbei wird die "C3-Konvertase des klassischen Weges" gebildet. Der Komplementfaktor C1 ist das erste Komplementprotein des klassischen Weges und besteht aus dem sechsköpfigen Kollektin C1q und jeweils zwei C1s und C1r Molekülen. C1q besitzt mehrere Bindungsdomänen für antigengebundene Antikörper (IgG und IgM). Für die Aktivierung der an C1q gebundenen Serin-Proteasen (C1r und C1s) sind 2 Ig-Fc-Regionen nötig. Daher führen frei zirkulierende Antikörper nicht zur Aktivierung (!). C1q kann auch direkt an die Oberfläche von Krankheitserregern binden und den klassischen Weg auch ohne Antikörper einleiten. Bei der klassischen Aktivierung des Komplementsystems wird neben C4a und C4b in weiterer Folge auch C4d abgespalten, das an das Endothel, an dem die Komplementreaktion stattgefunden hat, binden kann (von Bedeutung bei der leukozytoklastischen Vaskulitis. Der C1-Esteraseinhibitor (C1-INH) verhindert eine mögliche Selbstaktivierung der C1-Proteasen und ist für einen kontrollierten Ablauf der Reaktion verantwortlich. Ein angeborener oder erworbener C1-INH-Mangel kann zu einer übermäßigen Komplementreaktion führen (s. hereditäre und erworbenes Angioödem).

Lektin-Weg: Hierbei bindet das Mannose-bindende Lektin (MBL) an Mannose oder N-Acetyl-Glukosamin auf der pathogenen Oberfläche (z.B. bakterielles Peptidoglykan) und aktiviert dann die Proteasen MASP-1, MASP-2 und MASP-3. Diese katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg. Auch hier bilden wieder C4b und C2b ein C4b2b-Heterodimer und damit ebenfalls die "C3-Konvertase des klassischen Weges".

Alternativer Weg: Dieser führt zur Bildung der "C3-Konvertase des alternativen Weges". Ausgelöst wird dieser Weg durch den spontanen Zerfall des instabilen Komplementfaktors C3 in C3a und C3b. C3a und C5a diffundieren und besitzen eine chemotaktische und entzündungsauslösende Wirkung als Anaphylatoxine. C3b bindet kovalent an eine Zelloberfläche.

Unabhängig von der Art der Aktivierung ist das Produkt aller drei Wege eine als C3-Konvertase bezeichnete Serin-Protease auf der Oberfläche der Zielzelle. Die von ihr ausgelöste Spaltungskaskade führt zu chemotaktischer Anlockung von Leukozyten, verstärkter Phagozytose, und letztendlich zur Lyse der Zielzelle. Spaltprodukte der Komplementfaktoren C1 bis C5, die in den einzelnen Wegen entstehen, wirken zusätzlich als Anaphylatoxine und vermitteln eine Entzündungsreaktion.

Allgemeine Information

  • Die Hauptaufgabe des Komplementsystems besteht darin, die Oberfläche von Krankheitserregern zu bedecken um so den Makrophagen auch die Zerstörung jener Krankheitserreger zu ermöglichen, die sie ansonsten nicht erkennen würden (Opsonisierung). Daneben lösen Komplementfaktoren eine Reihe von Entzündungsreaktionen aus. Die Fragmente einiger Komplementproteine wirken chemotaktisch. Eine weitere Funktion ist die direkte Zerstörung von Bakterien durch das "Bohren" von Poren in deren Zellmembranen (s.u.). Durch die Poren kommt es zu einem unkontrollierten Wassereinstrom und die Zelle platzt.
  • Weitere Komplementfaktoren wirken als Zymogene (Proenzyme, die ihrerseits durch proteolytische Spaltung aktiviert werden). Zymogene werden im Falle einer Infektion lokal aktiviert.

Hinweis(e)

Die im alternativen, klassischen und Lektin-Weg gebildeten C3-Konvertasen, C3bBb und C4b2b, spalten mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a. Die entstehenden C3b-Moleküle haben nun im Wesentlichen drei Möglichkeiten zu fungieren:
  • Sie finden keine geeignete Oberfläche an die sie binden können und werden inaktiviert.
  • Die Moleküle lagern sich an die Zelloberfläche einer Zielzelle an und führen so zu einem weiteren "Start" des alternativen Weges. Außerdem wirken sie als Opsonine und markieren die Zielzelle als lohnendes Ziel zur Phagozytose. Einige der Moleküle binden an eine C3-Konvertase (C4b2b bzw. C3bBb). Die hierbei entstehenden Komplexe C4b2b3b und C3bBbC3b spalten nun nicht mehr C3 sondern C5, daher werden sie jetzt als "C5-Konvertasen des klassischen bzw. alternativen Weges" bezeichnet.
  • Der Membran-Angriffskomplex: Die beiden Produkte der C5-Spaltung wirken einerseits als Anaphylatoxin und Chemokin (C5a); andererseits leiten sie die Bildung des sog. Membranangriffskomplex (MAC) ein (C5b). Hierbei entsteht ein Proteinkomplex, der die Zielzelle unter anderem durch Porenbildung in der Zellmembran attackiert und zu ihrer Lyse führt.
Abschnitt hinzufügen

Autoren

Zuletzt aktualisiert am: 04.07.2016