Inflammasom

Zuletzt aktualisiert am: 16.02.2019

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Inflammasom-Komplex; NLRP3-Inflammasom

Definition

Inflammasome sind zytosolische (intrazelluläre) Multi-Proteinkomplexe (Martinon F et al. 2002), die vorwiegend in Immunzellen wie beispielhaft in dendritischen Zellen und Makrophagen vorkommen.

Inflammasome sind ein essenzieller Bestandteil der unspezifischen Abwehrfunktion. Die Aktivierung dieser Multi-Proteinkomplexe erfolgt in erster Linie durch NLRs (Nod-like Rezeptor). Die Aktivierung führt zur Expression von Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen.  Deren Stimulation erfolgt durch Bakterien, aber auch durch andere Pathogene die als solche erkannt werden.

 

Einteilung

Inflammasome können, je nach Interaktionspartner, in 4 Gruppen unterteilt werden:

  • NLRP1-Inflammasom (NLRP steht als Akronym für:  "NACHT domain, leucine-rich repeat, pyrin domains" einem Schlüsselprotein des Inflammasoms  
  • NLRP3- Inflammasom (alte Bezeichnung: Cryopyrin) s.u. NLRP
  • NLRC4 (IPAF)- Inflammasom
  • AIM-2-Inflammasom 

Allgemeine Information

Die Aktivierung der multimeren Inflammasom-Komplexe erfolgt durch Proteasen (z.B. Caspase-1 = cysteinyl-aspartate specific protease; Martinon F et al. 2002). Durch Bindung an das Adaptermolekül ASC (apoptosis-associated speck-likeprotein) kann Caspase-1 gebunden und aktiviert werden. Es entsteht der aktivierte Inflammasom-Komplex.

Das NLRP3-Inflammasom ist am besten charakterisiert. NLRP3 wird durch eine Vielzahl von Bakterien (u. a. Staphylokokken, Listerien oder Neisseria), Viren (u. a. EMCV, Sendai- und Influenza-Viren) und von Pilzen (u. a. Candida-Spez. und Saccharomyces) aktiviert (Kanneganti TD et al. 2006).

Weiterhin können auch endogene Faktoren wie zellulärer Stress zur Aktivierung von NLRP3 führen. Dies gilt z.B. für freigesetzte Harnsäurekristalle (bei Gicht), für Cholesterinkristalle (bei Atherosklerose) oder für Umweltpathogene wie Siliziumoxid, Asbest und UV-B-Strahlung (Hornung V et al. 2008; Feldmeyer L et al. 2007)

 

Ätiologie

Die genauen Mechanismen, die zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms führen, sind noch nicht vollständig geklärt. Es werden mehrere Modelle diskutiert:

  1. Extrazelluläres ATP führt zur Bildung von Membranporen. Hierdurch kommt es zu einem intrazellulären Kalium-Verlust, einströmende, potenzielle Stimuli können NLRP3 direkt aktivieren.
  2. Partikuläre Pathogene die durch Endozytose in die Zelle aufgenommen wurden führen zur Zerstörung der Endo-Lysosomen. Die Freisetzung von lysosomalen Bestandteilen (z. B. Cathepsine) aktivieren auf bisher unbekannte Weise NLRP3 (Halle A et al. 2008).
  3. Reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) führen zu einer Aktivierung von NLRP3 verantwortlich gemacht (dieser Mechansimus wird für die Wirkung von Imiquimod angenommen).

Die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms verläuft kaskadenförmig:

  1. Überführung von NLRP3 in eine aktivierte Form
  2. Bildung des des NLRP3 Inflammasom-Komplexes durch Zusammenlagerung der Pyrin-Domänen von NLRP3 und ASC bzw. der CARD-Domänen von ASC und Caspase-1. Hierbei entsteht die katalytisch aktive Caspase-1, die nachfolgend inaktives IL-1beta in seine aktivierte Form überführt . IL-1beta wiederum ist das Hauptzytokin für inflammatorische Immunreaktionen, Fieber und metabolische Erkrankungen.

Hinweis(e)

NLRP3-Inflammasom-assoziierte Erkrankungen:

Das angeborene Immunsystem besitzt mit den Toll-like-Rezeptoren und den zytosolischen NLRs zwei Pathogen-Erkennungssysteme zur schnellen und unspezifischen Abwehr von Pathogenen.

DAMPs (Danger-associated molecular pattern): Auch die Bindung von nichtmikrobiellen Pathogenen -DAMPs- kann zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie IL-1beta und IL-18 führen. Dabei kann es sich um unterschiedliche Pathogene wie extrazelluläres ATP (aus zerstörten  oder aktivierten Zellen), wie kristalline Strukturen (Asbest, Siliziumoxid, Harnsäure-, Kalziumpyrophosphat- oder Cholesterinkristalle) oder um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) handeln.

Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer  NLRP3-Aktivierung führen und somit die Freisetzung von IL-1beta induzieren. Nachdem IL-1beta  in bioaktiver Form freigesetzt wurde, bindet IL-1beta an seinen Rezeptor (IL-1R) und initiiert Entzündungsreaktionen verschiedener Art (Dinarello CA 2009).

NLRP3-Mutationen: Einige genetisch fixierte Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhten Interleukin-1β-Serumspiegeln. Diese Autoimmunkrankheiten werden unter dem Oberbegriff "hereditäre periodische Fiebersyndrome" (Cryopyrin-associated-periodic syndromes - CAPS) zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Syndrome mit periodisch auftretenden Fieber- und Entzündungsschüben.

Gicht und Pseudogicht: In den letzten Jahren konnten Gicht bzw. Pseudogicht mit NLRP3 in Verbindung gebracht werden (Martinon F et al. 2006). Für beide Erkrankungen gilt als pathognetisches Prinzip das Ausfallen von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristalle in den Gelenken, starke Aktivatoren von NLRP3. Die Folge ist eine markante Freisetzung von IL-1beta.

Silikose/Asbestose: Für andere kristallinen Substanzen, wie Silizium- und Asbeststaub gilt ein analoger Mechanimus. Die Aufnahme dieser Stoffe durch Alveolarmakrophagen führt NLRP3-abhängig zur vermehrten Produktion von IL-1β (Rimal B et al. 2005). Auch Dieselrußpartikel oder Zigarettenrauch vermitteln NLRP3-abhängige chronische pulomnale Entzündungsprozesse.

Morbus Alzheimer: Der Morbus Alzheimer als fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung der Gehirnnerven ist durch Ablagerung von fehlerhaft gefalteten beta-Amyloid-Peptidketten (Alzheimer-Plaques) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet.  Phagozytierende Zellen der Mikroglia werden durch beta-Amyloid-haltige Plaques zur Phagozytose angeregt und schütten inflammatorische Zytokine aus (Simard AR et al. 2006).

Andere NLRP3-assoziierte Krankheiten

Kontaktallergie: Diese Typ-IV-Reaktion wird mit einer Aktivierung von IL-1β und IL-18 durch das NLRP3-Inflammasom in Verbindung gebracht worden. Ein Beispiel an dieser Reaktionsmechanismus nachgewiesen worden ist ist die Kontaktsensibilisierung mit  2,4-Dinitrochlorbenzol (Watanabe H et al. 2007).

Psoriasis: Bei der Psoriasis aktiviert körpereigene zytosolische DNA das AIM2-Inflammasom in den Epithelzellen der Haut und initiiert damit die Entzündungskaskade.

Imiquimod aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Da Imiquimod in die Atmungskette der Zellen eingreift wobei massiv Sauerstoffradikale freigesetzt wird. Hierbei wird eine kritische Schwelle überschritten; es kommt zu einer Aktivierung von NLRP3.   

Literatur
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  1. Dinarello CA (2009). Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl J Med 360: 2467-70

  2. Faustin B et al. (2007)  Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of  caspase-1 activation. Mol Cell 25: 713-24

  3. Feldmeyer L et al. (2007) The inflammasome mediates UVB-induced activation and secretion of interleukin-1beta by keratinocytes. Curr Biol 17: 1140-1145

  4. Goldbach-Mansky R et al. (2007) Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease Responsive to Interleukin-1ß Inhibition. New Engl J Med 355: 581-592
  5. Halle A et al. (2008) The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta. Nat Immunol 9: 857-65

  6. Hornung V et al. (2008) Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol 9: 847-56
  7. Kanneganti TD et al. (2006)  Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/Nalp3. Nature 440: 233-236

  8. Mariathasan S. et al. (2007) Inflammasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol 7: 31-40
  9. Martinon F et al. (2002) The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10: 417-26

  10. Martinon F et al. (2006) Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440: 237-41

  11. Rimal B et al. (2005) Basic pathogenetic mechanisms in silicosis: current understanding. Curr Opin Pulm Med 11: 169-173

  12. Simard AR et al. (2006) Bone marrowderived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer's disease. Neuron 49: 489-502

  13. Watanabe H et al. (2007) Activation of the IL-1 betaprocessing inflammasome is involved in contact hypersensitivity. J Invest Dermatol 127: 1956-1963

Verweisende Artikel (14)

Caspasen; CINCA-Syndrom; DAMP; Imiquimod; LL37; NLRP; NLRP; NLRP1; NLRP13; NLRP14; ... Alle anzeigen
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