Fumarsäureester

Zuletzt aktualisiert am: 20.11.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

Alle Autoren

Definition

Antipsoriatikum mit immunmodulierender und proliferationsnormalisierender Wirkung.

Wirkungen

Die pharmakologischen Effekte der Fumarsäureester sind bis heute noch nicht restlos geklärt. Wahrscheinlich ist ein antiproliferativer Effekt auf Lymphozyten sowie eine selektive immunmodulatorische antipsoriatische Wirkung auf aktivierte T-Lymphozyten. In Co-Kulturen von Keratinozyten und T-Lymphozyten konnte eine Inhibition von INF-gamma sowie eine erhöhte Sekretion von IL-10 nachgewiesen werden. So verursachen FAE eine Reduktion läsionaler und globaler T-Lymphozyten.

Es wird angenommen, dass Dimethylfumarat (DMF) mit dem intrazellulären Thiol-System interagiert, welches die zelluläre Stabilität des Redox-Gleichgewichtes beeinflusst. Daher kommt es langfristig zu einer Erhöhung des reduzierten Glutathions. Diese Erhöhung hemmt Redox-sensitive Kinasen, was konsekutiv die Phosphorylierung und Ubiquitinierung des Inhibitors des nukleären Faktors kappa B ( NF-kappaB) hemmt.

NF-kappaB selbst hat zahlreiche Zielgene und vermittelt unterschiedlichste Wirkungen. NF-kappaB ist von großer Bedeutung für die Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und der Apoptose. Somit wird die Transkription der Gene unterbunden, die für entzündungsfördernde Mediatoren wie Tumor-Nekrose-Faktor, Interleukin 8 sowie für Adhäsions-Moleküle kodieren. Daraus resultiert ein starker antientzündlicher Effekt.

Indikation

Schwere, therapieresistente Formen der Psoriasis vulgaris.

Eingeschränkte Indikation

Hämatologische Erkrankungen. Niereninsuffizienz

Dosierung und Art der Anwendung

  • Die orale Applikation erfolgt in steigender Dosierung, z.B. Fumaderm initial 1 Tbl./Tag in Woche 1 bis auf maximal 6 Tbl./Tag Fumaderm in der 6. Woche.
  • Bewährt hat sich die wöchentliche Steigerung von zunächst 1 Tbl./Tag Fumaderm initial auf 4-5 Tabletten. Bei guter Verträglichlichkeit kann dann auf Fumaderm umgestellt werden, wobei zu beachten ist, dass 1 Tablette Fumaderm 4 Tabletten Fumaderm initial entspricht.
  • In vielen Fällen ist jedoch die Verabreichung der max. TD von 6 Tbl./Tag (= 1,29 g/Tag) Fumaderm p.o. nicht nötig. Nach Abklingen der Hauterscheinungen (4-6 Wochen nach Therapiebeginn) ist es empfehlenswert, die tgl. Einnahme auf die individuell erforderliche Erhaltungsdosis zu reduzieren.
  • Ggf. sind Auslassversuche angezeigt, um die Akuität der Psoriasis und damit die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung zu überprüfen.

Merke! Vor Beginn und im Verlauf der Therapie (zunächst alle 2, später alle 4 Wochen) Kontrolle des Diff.-BB, der Leber- und Nierenwerte!

Unerwünschte Wirkungen

  • Gastrointestinale Störungen, Diarrhoe, Flush, Eosinophilie, Leukopenie, in seltenen Fällen Kreatininanstieg, Proteinurie. Die Nebenwirkungen wie flushartige Sensationen und Hitzegefühl sowie gastrointestinale Beschwerden lassen in der Regel mit Dauer der Therapie deutlich nach.
  • Leichte Leukopenien, mäßige bis deutliche Lymphopenien sind regelmäßige Begleiterscheinungen der Therapie, selten Eosinophilien.
  • Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen keine Anhaltspunkte für eine teratogene Wirkung ergaben, dürfen Fumarate nicht in der Schwangerschaft gegeben werden.
  • Eine Dosisanpassung sollte bei Leukopenie, Absinken der Lymphozytenzahl < 500/μl, persistierender Eosinophilie > 25%, Anstieg des Kreatinins > 30% oder massiver tubulärer Proteinurie erfolgen.
  • Malignominduktion: Basierend auf klinischen Studien und Spontanmeldungen seit Anfang der 1990er Jahre ergaben sich bei 110.000 Patientenjahren keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Malignome. Eine antiproliferative und proaptotische Wirkung ließ sich in mehreren Studien nachweisen. Unlängst wurde über das Entstehen von Kaposi Sarkomen und malignen Melanomen unter der Theapie berichtet.  

Kontraindikation

Schwangerschaft, Stillzeit, Jugendliche < 18 Jahren, Magen-Darm-Ulzera, schwere Leber- und Nierenerkrankungen.

Präparate

Fumaderm, Fumaderm initial

Hinweis(e)

Bemerkenswerterweise wurden Dimethylfumarate zeitweise als antimikrobiell (fungizid) wirksame Substanzen in der chinesischen Möbelindustrie (z.B. Sofakissen) und Schuhindustrie eingesetzt. Es kann hier bei den beteiligten Produktionsarbeitern zu kontaktallergischen Reaktionen führen.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Altmeyer P et al. (1996) Efficacy and safety profile of fumaric acid esters in oral long-term therapy with severe treatment refractory psoriasis vulgaris. A study of 83 patients] Hautarzt 47: 190-196
  2. Altmeyer PJ et al. (1996) Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 30: 977-981
  3. Altmeyer P et al. (1996) Systemic treatment of psoriasis by fumaric acid derivatives. Ann Dermatol Venereol 123: 838-841
  4. Barth D et al. (2011) Maligne Melanome unter systemischer Therapie mit Fumarsäureestern-Zufall oder Therapieerfolg? cJDDG 9: 223-225
  5. Gesser B et al. (2007) Dimethylfumarate specifically inhibits the mitogen and stress-activated kinases 1 and 2 (MSK1/2): possible role for its anti-psoriatic effect. J Invest Dermatol 127: 2129-2137
  6. Gollnick H, Altmeyer P et al. (2002) Topical calcipotriol plus oral fumaric acid is more effective and faster acting than oral fumaric acid monotherapy in the treatment of severe chronic plaque psoriasis vulgaris. Dermatology 205: 46-53
  7. Gutzmer R et al. (2002) Successful therapy of annular elastolytic giant cell granuloma with fumaric acid esters. Dermatology 205: 421-424
  8. Hoefnagel JJ et al. (2003) Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis. Br J Dermatol 149: 363-369
  9. Höxtermann S, Nuchel C, Altmeyer P (1998) Fumaric acid esters suppress peripheral CD4- and CD8-positive lymphocytes in psoriasis. Dermatology 196: 223-230
  10. Stander H et al. (2003) Efficacy of fumaric acid ester monotherapy in psoriasis pustulosa palmoplantaris. Br J Dermatol 149: 220-222
  11. Kreuter A et al. (2002) Treatment of disseminated granuloma annulare with fumaric acid esters. BMC Dermatol 19: 5
  12. Lehmann M et al. (2003) Asadullah K. Fumaric acid esters are potent immunosuppressants: inhibition of acute and chronic rejection in rat kidney transplantation models by methyl hydrogen fumarate. Arch Dermatol Res 294: 399-404
  13. Loewe R et al. (2002) Dimethylfumarate inhibits TNF-induced nuclear entry of NF-kappa B/p65 in human endothelial cells. J Immunol 168: 4781-4787
  14. Nowack U et al. (2003) Successful treatment of recalcitrant cutaneous sarcoidosis with fumaric acid esters. BMC Dermatol 24: 15
  15. Ortiz-Urda S, Rappersberger K (2003) New immunosuppressive agents for treating psoriasis. Hautarzt 54: 230-236
  16. Schad K et al. (2010) Sofadermatitis. JDDG8: 897-899
  17. Sebok B et al. (1998) The antipsoriatic dimethyl-fumarate suppresses interferon-gamma -induced ICAM-1 and HLA-DR expression on hyperproliferative keratinocytes. Quantification by a culture plate-directed APAAP-ELISA technique. Eur J Dermatol 8: 29-32
Abschnitt hinzufügen

Autoren

Zuletzt aktualisiert am: 20.11.2017