Epidermodysplasia verruciformis B07.x

Lewandowsky u. Lutz, 1922

Seltene, hereditäre, HPV-induzierte (onkogene und nicht-onkogene humane Papillomviren) Genodermatose mit Tendenz zur Bildung generalisierter Warzeninfektionen sowie von Non-Melanom-Hautkrebsen bei etwa 50% der Patienten.

Humane Papillomaviren, insbes. die HPV-Typen 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21-25, 36, 38, 47, 50.

Ursächlich diskutiert wird die autosomal-rezessiv (X-chromosomal-rezessiv) vererbte Mutation des EVER1-Gens (TMC6-Gen) (EVER = Akronym für Epidermodysplasia Verruciformis Endoplasmatic Reticulum Gene) oder des EVER2-Gens (TMC8-Gen), die beide nebeneinander auf dem Genlokus 17q25 kartiert sind. Diese Mutationen führen zu einer Störung integraler Membranproteinen des endoplasmatischen Retikulums und erhöhen die Empfindlichkeit für eine Infektion mit humanen Papillomviren.  

TMC6 kodiert das  „Transmembrane channel-like protein 6“, TMC8 das „Transmembrane channel-like protein 8“. Beide Proteine formen kooperativ  einen Komplex mit dem Zink-Transporter 1  (SLC30A1).  Dieser Komplex ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert, aber auch im Golgi-Apparat. Nachweislich ist, dass Zink ein notwendiger Kofaktor für viele virale Proteine ist und dass die biologische Aktivität der Transkriptionsprodukte von TMC6/TMC8 die Verfügbarkeit von Zink für Fremdproteine (d. h. virale Proteine) reduzieren und damit virales Wachstum und Ausbreitung der Viren verhindern können. Die Mutationen führen  zur Inaktivierung dieser integralen Membranproteine und erhöhen die Suszeptibilität für eine Infektion mit Humanen Papillomaviren (Typ 3, 5a, 5b, 8-10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 37, 38, 47 u.a.). In ca. 30% der Fälle ist familiär gehäuftes Vorkommen beschrieben.

Iwieweit Polymorphismen des Interleukin-10-Gen-Promoters, die zu einer verminderten Produktion dieses Zytokins führen, ätiopathogenetisch bedeutsam sind beliebt unklar. Interleukin 10 induziert eine Downregulation proinflammatorischer Zytokine wie TNF-alpha, IL-1, IL-6 (mögliche Erklärung für die spezifische Toleranz gegenüber den HPV-Viren bei EV). 

 

Kongenital (8-10%), im Säuglings- oder Kindesalter (50-70%), während der Pubertät (10-25%).

Lichtexponierte Hautareale, so an Stirn, Ohren, Handrücken aber auch an Handflächen und Fußsohlen.

Disseminierte Aussaat bis 1,0 cm großer, gelblicher oder gelbbrauner, glatter oder warzenartiger, papulöser oder plaqueförmiger Papillome, die lokalisiert oder beetartig aggregiert auftreten. Sie sind nicht selten mit (Pityriasis versicolor-artigen) Pigmentflecken kombiniert. Diagnostische Kriterien:

• Auftreten von disseminierten Hautveränderungen an Stamm, Extremitäten und im Gesicht, die vor allem an Verrucae planae, aber auch an flache Verrucae seborrhoicae erinnern.
• In 25–30% der Fälle kommt es, hauptsächlich an den lichtexponierten Stellen, zur malignen Transformation und Entstehung von Morbus Bowen oder Bowen-Karzinom (Shruti F et al. 2017).
• Der allgemeine Zustand der Patienten ist gut.

Je nach Bioptatlokalisation und Dauer der Erkrankung können unterschiedliche histologische Bilder vorhanden sein. In fortgeschrittenen Stadien zeigen sich unregelmäßig konfiguriertes akanthotisches Oberflächenepithel mit unterschiedlicher Hypergranulose und deutlicher Orthhyperkeratose. Stellenweise geschwollene Keratinozyten mit feinvakuolärem Zytoplasma, unterschiedlich großen, teils auch blasigen Zellkernen. In der Dermis unspezifische, meist perivaskuläre Rundzellinfiltrate.

Karzinomatöse Entartung (oftmals schon ab dem 30. Lebensjahr) abhängig vom HPV-Typ und weiteren Faktoren (UV-Exposition, Grunderkrankungen). In größeren Studien (147 Pat.) entwickelten rund 1/3 der Patienten nach 24-jähriger Krankheitsdauer Karzinome.

Eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Eine sorgfältige klinische Überwachung ist zwingend. Regelmäßige Entfernung verdächtiger Läsionen mittels Kurettage, Laser oder Kryochirurgie.  

Geboten ist ein konsequenter Lichtschutz um den additiven kanzerogenen UV-Effekt zu  vermeiden. 

Positive Therapieeffekte konnten mittels einer Langzeittherapie mit Isotretinoin (initial 70mg/Tag, dauerhaft 0,3mg/kgKG) erzielt werden (Troyanova-Slavkova S et al. 2018). 

• Externe Therapieversuche mit Vitamin-A-Säure-haltigen Salben, auch unter Okklusion, sind i.d.R. erfolglos.
• In einer Einzelfallstudie konnte ein guter Effekt mit Imiquimod erzielt werden (5% Imiqimod Creme 2-3mal/Woche über 12 Wochen).

Anhand von Einzelfallberichten beschrieben sind erfolgreiche Therapieversuche mit photodynamischer Therapie (Off-Label-Use).

Therapieversuche mit Retinoiden wie Acitretin (Neotigason) beginnend mit 0,5-1 mg/kg KG/Tag und nach Besserung mit 0,3-0,5 mg/kg KG/Tag und Interferonen ( Interferon alfa-2a 1-3mal/Woche 1-3 Millionen IE s.c. oder Peginterferon alfa-2b 1 μg/kg KG/Woche s.c.) sind beschrieben und führen zwar zu einer Besserung des Krankheitsbildes, nicht jedoch zu einer kompletten Ausheilung. Remissionen nach Absetzen der Therapie.

Laut Fallstudien temporär erfolgreich: Versuch mit Cimetidin (Tagamet) 40 mg/Tag/kg KG.

Bei Karzinomverdacht Exzision.

Regelmäßige dermatologische Kontrollen, da maligne Entartung auftreten kann.

Derzeit unbeantwortet ist die Frage, inweit die Kombination mit primären Lymphödemen eine eigene Entität darstellt.

1. Alpsoy E et al. (2002) Epidermodysplasia verruciformis associated with neurofibromatosis type 1: coincidental association or model for understanding the underlying mechanism of the disease? Br J Dermatol 146: 503-507
2. Boxman IL et al. (2001) Association between epidermodysplasia verruciformis-associated human papillomavirus DNA in plucked eyebrow hair and solar keratoses. J Invest Dermatol 117: 1108-1112
3. Carre D et al. (2003) Epidermodysplasia verruciformis in a patient with HIV infection: no response to highly active antiretroviral therapy. Int J Dermatol 42: 296-300
4. De Oliveira W et al. (2003) Clinical aspects of epidermodysplasia verruciformis. J Eur Acad Dermatol Venereol 17: 394-398
5. Feltkamp MC et al. (2003) Seroreactivity to epidermodysplasia verruciformis-related human papillomavirus types is associated with nonmelanoma skin cancer. Cancer Res 63: 2695-2700
6. Heratizadeh A et al. (2010) Erfolgreiche symptomatische Therapie einer Epidermodysplasia verruciformis mit Imiquimod 5% Creme. Hautarzt 61: 1052-1055
7. Kreuter A et al. (2008) A human papillomavirus-associated disease with disseminated warts, depressed cell-mediated immunity, primary lymphedema, and anogenital dysplasia. Arch Dermatol 144: 366-372
8. Lewandowsky F, Lutz W (1922) Ein Fall bisher noch nicht beschriebener Hauterkrankung (Epidermodysplasia verruciformis). Arch Derm Syph (Berlin) 141: 193-202
9. Masini C et al. (2003) Evidence for the association of human papillomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma in immunocompetent individuals. Arch Dermatol 139: 890-894
10. Majewski S, Jablonska S (1992) Epidermodysplasia verruciformis as a model of human papillomavirus-induced genetic cancers: the role of local immunosurveillance. Am J Med Sciences 304: 174-179
11. Majewski S et al. (2002) Do epidermodysplasia verruciformis human papillomaviruses contribute to malignant and benign epidermal proliferations? Arch Dermatol 138: 649-654
12. Pereira de Oliveira WR et al. (2003) Nonspecific cell-mediated immunity in patients with epidermodysplasia verruciformis. J Dermatol 30: 203-209
13. Ramoz N et al. (2002) Mutations in two adjacent novel genes are associated with epidermodysplasia verruciformis. Nat Genet 32: 579-581
14. Roncalli W et al. (2003) Polymorphisms of the interleukin 10 gene promotor in patients from Brazil with epidermodysplasia verruciformis. J Am Acad 49: 639-643
15. Rübben A (2011) Klinischer Algorithmus zur Therapie von kutanen, extragenitalen HPV-induzierten Warzen. Hautarzt 62: 6-16
16. Shruti S et al.(2017) Epidermodysplasia verruciformis: three case reports and a brief review.
    Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat 26:59-61.
17. Szeimies RM et al. (2002) Non-oncologic indications for ALA-PDT. J Dermatolog Treat 13(Suppl 1): S13-18
18. Troyanova-Slavkova S et al. (2018) Low-dose prophylactic oral isotretinoin treatment for 18 years in a patient with epidermodysplasia verruciformis and numerous squamous cell carcinomas
    Hautarzt 69):1033-1038.