Ehlers-Danlos-Syndrom Q79.6

Synonym(e)

Arthrochalasis multiplex congenita; Chalasodermia; Cutis laxa; Dermatochalasis; Dermatolysis; Dermatorrhexis; Dermatosparaxis; Dystrophia mesodermalis; Dystrophia mesodermalis congenita; ECM diseases; Ehlers Danlos Syndrom; Ehlers-Danlos-Syndrome; Ehlers-Danlos syndromes; Elastorrhexis generalisata und systemica; Extracellular matrix disease; Extracellular matrix diseases; Fibrodysplasia elastica generalisata; Fibrodysplasia elastica generalistica; Gummiehaut; Laxité articulaire congénitale multiple

Erstbeschreiber

Chernogubow, 1891; Ehlers, 1901; Danlos, 1908

Definition

Gruppe von genetisch heterogenen Erkrankungen, die durch Veränderungen des Bindegewebes gekennzeichnet sind. Klinisch leiden die Patienten an einer Überdehnbarkeit der Haut, Überstreckbarkeit der Gelenke, Augenveränderungen, Skoliose und einer leichten Zerreißbarkeit der Gefäße. Je nach klinischer Ausprägung, genetischer und biochemischer Störung werden 9 Typen unterschieden.

Einteilung

  • Typ I (Klassischer Typ): Autosomal-dominant vererbt; Defizienz von Kollagen Typ V, dessen Gen COL5A1 auf dem Chromosom 9q34.2-q34.3 kartiert ist. 
  • Typ II (Klassischer Typ): Autosomal-dominant vererbt; Defizienz von Kollagen Typ V alpha 1-Kette, dessen Gen COL5A1/COL5A2 auf den Chromosomen 9q34.2-q34.3 und 2q31-q34.3 kartiert ist.
  • Typ III (Hypermobiler Typ): Autosomal-dominant vererbt; Defizienz von Kollagen Typ III, dessen Gen COL3A1 auf dem Chromosom 2q31 kartiert ist. Bei einigen Pat. wurde eine Genvariation des TNXB-Gens nachgewiesen mit einer Defizienz des Genproduktes Tenascin-X. Assoziiert ist eine gesteigerte Hämatomneigung. 
  • Typ IV (Vaskulärer Typ): Autosomal-rezessive Vererbung; Defizienz von Typ III-Kollagen. Mutation in einem der beiden COL3A1-Loci, die auf dem Chromosom 2q31 kartiert sind, mit qualitativem und/oder quantitativem Mangel des Kollagens III.
  • Typ V: X-gebunden-rezessiv vererbt; Fibroblasten produzieren nur 15-30% der Lysyl-Oxidase, daraus folgt eine mangelhafte Quervernetzung der Kollagenmoleküle; keine vermehrte Hautverletzlichkeit.
  • Typ VI (Kyphoskoliotischer Typ): Autosomal-rezessiv vererbt; Defekt der Kollagenlysylhydroxylase. Das verantwortliche Gen PLOD das auf Chromosom 1p36.3; 1p36.2 kartiert ist. Kollagenlysylhydroxylase ist in den Fibroblasten inaktiv, so dass die Quervernetzung des Kollagens instabil bleibt; Überträger haben intermediäre Aktivität.
  • Typ VII (Typ A/B: Arthrochalasis Typ): Autosomal-rezessiv vererbt; die Kollagenfibrillenlänge liegt zwischen pro-alpha und alpha Kollagen.
    • Beim Typ VII A und B treten Mutationen der COL1A1- oder COL1A2-Loci auf, die auf den Chromosomen 17q21.31-q22.05 und 7q221 kartiert sind. Dadurch Deletion des aminoterminalen Telopeptides der α1(1) bzw. α2(I)-Kette von Kollagen I; hierdurch gestörte Fibrillenbildung und Quervernetzung.
    • Beim Typ VII C (Dermatopraxis) fehlt Prokollagen-N-Kollagenase. Das hierfür verantwortliche Gen pN alpha1 ist auf Chromosom 17q21.31-q22.05 kartiert; konsekutiv gestörte Fibrillenbildung.
  • Typ VIII: Autosomal-dominant vererbt; Mutation des COL3A1-Gens, das auf Chromosom 2q31 kartiert ist.
  • Typ IX: Nicht besetzt! Der vormals unter Typ IX geführte Typ wird seit Nachweis des verantwortlichen Gendefektes aufgrund der Verwandtschaft zur X-chromosomal vererbten Cutis laxa und zum Occipital-Horn-Syndrom nicht mehr zum EDS-Formenkreis gezählt. Vor Nachweis des Gendefektes auf dem Genlokus Xq12-q13 galt: autosomal-rezessiv vererbt; Dysfunktion des Plasmafibronektins. Beim Typ IX führt eine abnorme P-Typ-ATPase zu gestörter Kupferhomöostase und Fehlen von Lysyloxidase; Folge: mangelhafte Quervernetzung von Elastin, aber auch von Kollagen).
  • Typ X: Autosomal-rezessiv vererbt, Mangel an Fibronektin. Genlokus ist 2q34.
  • Typ nn: Ehlers-Danlos-Syndrom mit Tenascin-X-Defizienz [Q79.6]

Vorkommen/Epidemiologie

Prävalenz etwa 1:400.000. Keine ethnische Dominanzen;  m:f=1:1.

Manifestation

Meist in der Kindheit.

Klinisches Bild

Cutis hyperelastica, Überstreckbarkeit der Gelenke, leicht entstehende Hautverletzungen mit schlechter Heilungstendenz, Ausbildung atrophischer, Anetodermie-artiger Narben, molluskoide Pseudotumoren (vor allem Ellenbogen, Unterarme, Knie, Unterschenkel, Stirn). Blutungsstörung ohne Gerinnungsstörung, Purpura. Kyphose, Skoliose, Genu recurvatum, Senk- und Spreizfuß, ggf. Periodontitis mit Zahnverlust.

  • Typ I bis III stellen die häufigsten Formen dar: I den gravis Typ, II den mitis Typ und III den benignen hypermobilen Typ. Deutliche Hyperelastizität, hohe Fragilität, Hämatome, abnorme Wundheilung. Bei Typ III nur geringe Hautbeteiligung.
  • Typ IV: Arterielle Form; dünne, fragile Form; dünne, durchscheinende Haut, "Akrogerie", ausgeprägte Hämatomneigung, geringe bis fehlende Hyperelastizität; Ekchymosen.
  • Typ V: Entspricht Typ I.
  • Typ VI: Okulärer Typ mit Blutungen im Auge und Skoliose; Hyperelastizität mittel bis stark, erhöhte Fragilität, abnorme Wundheilung.
  • Typ VII: Arthrochalasis-Typ; Lockerung der Gelenke mit multiplen Gelenkdislokationen, Hyperelastizität gering, dünne Haut.
  • Typ VIII: Periodontaler Typ; schwere Periodontitis und mäßige Hautbrüchigkeit.
  • Typ IX: Fibronectin-Typ; Striae, Überdehnbarkeit der Haut und Überstreckbarkeit der Gelenke, Störung der Blutplättchenaggregation. Haut eher lax, Fragilität gering, normale Wundheilung.

Histologie

  • Typ I-III: keine histologischen Besonderheiten. Selten, v.a. in Typ I, dünne Kollagenfasern ohne Bündelung. In diesen Fällen Vermehrung der elastischen Fasern im Vergleich zu den kollagenen Fasern, insgesamt verdünnte Haut.
  • Typ IV: Verdünnung der Haut, elastische Fasern vermehrt, verkürzt und gebrochen. Pseudotumoren: Fibrose, zahlreiche Kapillaren, Fremdkörperriesenzellen.

Diagnose

Klinik, biochemischer Nachweis, Genetik. Pränatale Diagnose: möglich für die Typen IV, VI A, VII A und B und IX aus Chorionzottenbiopsie oder Amnionzellen.

Differentialdiagnose

Therapie

Verlauf/Prognose

Lebenserwartung ist beim Typ IV massiv (für Frauen und Männer 34 bzw. 37 Jahre), beim Typ VI deutlich vermindert, bei den übrigen Typen meistens normal.

Tabellen

 

EDS Typ laut Villefranche-Klassifikation *

Frühere Klassifikationen

Klassischer Typ

EDS Typ I (gravis) und II (mitis)

Hypermobilitäts-Typ

EDS Typ III

Vaskulärer Typ

EDS Typ IV (Arterielle Form)

Kyphoskoliose Typ

EDS Typ VI

Arthrochalasie Typ

EDS Typ VIIa, VIIb

Dermatoparaxis Typ

EDS Typ VII

Andere Formen

EDS Typ V, VIII, X, XI, Progeroide EDS, nicht spezifizierte Formen

* die Villefranche-Klassifikation wurde im Sinne einer klinisch-vereinfachten Diagnostik des Ehlers-Danlos-Syndroms und zur Abgrenzung von Erkrankungen, die mit dem EDS überlappen, erstellt.

 

Literatur
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  1. Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al. (1998) Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers- Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 77: 31-37
  2. Brinckmann J et al. (1999) Ehlers-Danlos-Syndrom. Hautarzt 50: 257-265
  3. Byers PH (2001) An exception to the rule. N Engl J Med 345: 1203-1205
  4. Chernogubow NA (1891) Über einen Fall von Cutis laxa. (Presentation at the first meeting of Moscow Dermatologic and Venerologic Society). Monatshefte für praktische Dermatologie (Hamburg) 14: 76
  5. Danlos H (1908) Un cas de cutis laxa avec tumeurs par contusion chronique des coudes et des genoux (xanthome juvénile pseudo-diabetique de MM Hallopeau et Macé de Lépinay). Bulletin de la Societé francaise de dermatologie et de syphiligraphie (Paris) 19: 70-72
  6. De Felice C et al. (2001) Absence of the inferior labial and lingual frenula in Ehlers-Danlos syndrome. Lancet 357: 1500-1502
  7. Ehlers EL (1901) Cutis laxa. Neigung zu Haemorrhagien in der Haut, Lockering mehrerer Artikulationen. Dermatol Zeitschr (Berlin) 8: 173-174
  8. Germain DP (2002) Clinical and genetic features of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Ann Vasc Surg 16: 391-397
  9. Lind J et al. (2002) Pregnancy and the Ehlers-Danlos syndrome: a retrospective study in a Dutch population. Acta Obstet Gynecol Scand 81: 293-300
  10. Krieg T, Ihme A et al. (1981) Das Ehlers-Danlos-Syndrom. Hautarzt 31: 366-371
  11. Mao JR, Bristow J et al. (2001) The Ehlers-Danlos syndrome: on beyond collagens. J Clin Invest 107: 1063-1069
  12. Steinmann B, Royce PM, Superti-Furga A (1993) The Ehlers-Danlos Syndrome. In: Royce PM, Steinmann B (eds) Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects, pp 351-407. Wiley-Liss, New York
  13. De Felice C (2001) Absence of the inferior labial and lingual frenula in Ehlers-Danlos syndrome. Lancet 357: 1500-1502
  14. Palmeri S et al. (2003) Neurological presentation of Ehlers-Danlos syndrome type IV in a family with parental mosaicism. Clin Genet 63: 510-515
  15. Rahman N et al. (2003) Ehlers-Danlos syndrome with severe early-onset periodontal disease (EDS-VIII) is a distinct, heterogeneous disorder with one predisposition gene at chromosome 12p13. Am J Hum Genet 73: 198-204

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Zuletzt aktualisiert am: 20.11.2017