DNA-Reparatur

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

DNA-repair; DNA-Reparaturen; DNA-Reparaturmechanismen; DNA-Reparaturmechanismus

Definition

Enzymatisch gesteuerte Prozesse, die auf unterschiedliche Art und Weise Schäden der DNA beseitigen und dadurch den reibungslosen Ablauf der DNA-Replikation und Transkription gewährleisten. DNA-Reparaturen sind dafür verantwortlich, dass Mutationen oder Polymorphismen im Erbgut nicht akkumulieren und damit klinisch relevant werden können.

Einteilung

Je nach Art der DNA-Reparatur bzw. der dadurch behobenen Schäden sind 6 unterschiedliche Reparaturmechanismen bekannt:
  • Direkte Reparatur
  • Basenexzisionsreparatur
  • Nucleotidexzisionsreparatur (NER)
  • Fehlpaarungsreparatur
  • Strangbruchreparatur
  • "Damage By-pass"

Allgemeine Information

  • Im Körper des Menschen wird die DNA durch Strahlung, Viren, Bakterien, mobile genetische Elemente ("springende Gene" ) und auch bei der Verdopplung der DNA geschädigt. Diese spontanen Änderungen oder Rekombinationen der DNA ( Mutationen) sind zum größten Teil nur von kurzer Dauer. Die Schädigungen werden durch zelleigene DNA-Reparaturmechanismen meist in kurzer Zeit behoben, denn die Stabilität der DNA ist absolut lebensnotwendig. Die Bedeutung der DNA-Reparatur kann man an der Tatsache ablesen, daß die DNA das einzige Molekül des Menschen ist, das spezifisch repariert wird.
Reparaturmechanismen (z.T.auch beim Menschen bekannt):
  • Proofreading (Korrekturlesen): Unpassende Basen eines neu synthetisierten DNA-Stranges können durch eine besondere Polymerase (Korrekturlese-Enzym) herausgeschnitten werden. Dieses Enzym erkennt den neuen DNA-Strang am Methylierungsgrad von Adenin. Durch Polymerase I wird die defekte Sequenz anschließend ersetzt und mittels der DNA-Ligase eingefügt
  • Exzisionsreparatur modifizierter Basen: Besonders durch UV-Licht werden Veränderungen in den Nucleotiden hervorgerufen (häufig Entstehung von Thymin-Dimeren im gleichen DNA-Strang), diese werden durch Endonukleasen herausgeschnitten, durch Reparatursynthese mittels Polymerasen mit der richtigen Sequenz ersetzt und durch Ligasen wieder mit dem DNA-Strang verbunden.
  • Direkte Reparatur modifizierter Basen durch Fotoreaktivierung: Ähnlich wie unter 2, die Bindung der Dimere ist hier schwächer, sodass sie durch Fotoreaktivierung getrennt werden können. Im Dunkeln erfolgt hier eine Bindung des Enzyms Fotolyase an die Dimere, die unter Lichteinfluss in Monomere gespalten werden.
  • Reparatur durch Rekombination während der Replikation: Entstandene schadhafte Stellen im DNA-Strang müssen vor neuer Replikationsrunde rasch repariert werden. Falls dies nicht gelingt, kann die Reparatur auch durch crossing-over erfolgen. Die nötige anstehende Reparatur kann dann durch Informationen des intakten Stranges erfolgen.
  • SOS-Reparatur:Treten sehr zahlreiche Mutationen gleichzeitig auf, wird dieses sehr fehlerhaft arbeitende Reparatursystem, welches die Anwesenheit von UV-Strahlen benötigt, induziert. So werden z.B. hier auch schadhafte Dimere repliziert, die später dann nicht mehr erkannt werden können.

Prognose

  • Die DNA-Reparaturmechanismen sind phylogenetisch frühzeitig entstanden und wurden im Laufe der Evolution optimiert. Es ist davon auszugehen, dass sie bei allen Organismen ähnlich verlaufen. Beispielsweise ruft ein Defekt in der DNA-Reparatur beim Menschen die autosomale rezessive Erbkrankheit Xeroderma pigmentosum hervor. Hierbei ist die Exzisionsreparatur (NER) gestört, sodass nach UV-Exposition multiple Karzinome der Haut entstehen (s.u. Photokarzinogenese).
  • Schäden in der DNA können spontan im Verlauf der DNA-Replikation oder durch die Einwirkung mutagener Substanzen, durch intensive Wärme oder ionisierende Strahlung verursacht werden. Beispielsweise erzeugt die Behandlung mit 1 Gy Röntgenstrahlung pro Zelle etwa 1000-2000 Basenmodifikationen, 500-1000 Einzelstrangbrüche, 800-1600 Veränderungen des Zuckergerüsts, 150 DNA-Protein-Vernetzungen, 50 Doppelstrangbrüche.
  • Weiterhin kann es durch UV-Strahlen zu Mutationen kommen. Einzelsträngige DNA zeigt ein Absorptionsmaximum bei 280 nm (UVB). UV-B wie auch UV-A können indirekt die DNA durch die Entstehung von reaktiven Sauerstoffradikalen schädigen. Reaktive Sauerstoffradikale führen an der DNA zu oxidativen DNA-Schäden, die wiederum zu Mutationen führen. DNA-Fehler können dazu führen, dass die Replikation der DNA für die Mitose fehlerhaft erfolgt. Hierdurch können je nach Fehlercode bestimmte Proteine überhaupt nicht mehr oder nur noch fehlerhaft synthetisiert werden.
  • Führen die verschiedenartigen Reparaturmechanismen nicht zum Erfolg, so kumulieren sie in wachsenden DNA - und Proteinfehlern (s.a. Muir-Torre-Syndrom; s.a. Mikrosatelliteninstabilität). Die Folge sind unterschiedliche Störungen der physiologischen Zellfunktion. Verschiedene "Kontrollproteine" der Zellen erkennen diese DNA-Fehler und induzieren einen Zyklusstop oder den Zelltod ( Apoptose).

Hinweis(e)

Beispiele für Reparaturen von DNA-Schäden
  • Basenexzisionsreparatur: Hierbei wird ein Fehler in der Basenpaarung einer der beiden DNA-Stränge behoben. Die betreffende Base wird von einer DNA-Glykosylase entfernt, danach wird sie durch eine AP-Endonuklease und eine Phosphodiesterase ausgeschnitten. Eine DNA-Polymerase synthetisiert abhängig von der komplementären Base auf dem fehlerfreien Strang die korrekte Base. Eine DNA-Ligase baut die neue Base im DNA-Strang ein, womit der Fehler korrigiert ist.
  • Nukleotidexzisionsreparatur: Es gibt zwei verschiedene Formen der Nukleotidexzisionsreparaturen (NER). Zum einen die "Global Genome Repair (GGR)", die Schäden in Transkriptions-inaktiven Bereichen der DNA behebt; weiterhin die sog. "Transcription Coupled Repair (TCR)", ein Reparaturmechanismus, der Schäden an der aktuell zu transkribierenden DNA behebt. Diese beiden Formen unterscheiden sich nur in der Schadenserkennung.
  • Korrekturlesen durch DNA-Polymerase (Basenfehlpaarungsreparatur, Mismatch-Reparatur): Das für das Kopieren der DNA zuständige Protein, die DNA-Polymerase, besitzt die Fähigkeit, den neuen DNA-Strang noch während der Synthese zu überprüfen und mit dem ursprünglichen Strang zu vergleichen. Entdeckt es fehlerhafte Nukleotide, so werden diese herausgeschnitten und neu synthetisiert. Ein Defekt in der Mismatchreparatur verursacht das Hereditäre-Nichtpolypöse-Colon-Karzinom.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Berking C (2007) Photokarzinogenese. Hautarzt 58: 398-405
  2. Emmert B et al. (2011) Xeroderma pigmentosum. Hautarzt 62: 91-97
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