Dabrafenib

Zuletzt aktualisiert am: 04.07.2018

Autoren: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer, Dr. med. Stephan Große-Büning

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Synonym(e)

BRAF-Inhibitor

Definition

Arzneistoff aus der Gruppe der Proteinkinaseinhibitoren, der die Funktion des Proteins BRAF hemmt. Dabrafenib wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms angewendet. Bei 40-60% der malignen Melanome können BRAF-Genmutationen nachgewiesen werden, meist an der Aminosäureposition 600 .

Derartige aktivierende Mutationen des BRAF-Gens führen zu anhaltenden Aktivierungen des Signalwegs der MAPK (mitogen-activated protein kinase) mit konsekutivem exzessivem Zellwachstum. Dabrafenib bewirkt als Kinaseinhibitor, eine Hemmung des der Signalleitung des mutierten BRAF-Proteins und damit das eine Hemmung des Wachstum der mutierten Zellen.

 

Wirkungsspektrum

Dabrafenib wird in der Leber über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und Cytochrom P450 2C8 metabolisiert. Es entsteht Hydroxy-dabrafenib Metabolit, der über CYP3A4 oxidiert wird. Das oxidierte Produkt „Carboxy-dabrafenib“ wird entweder über die Leber oder die Niere eliminiert.

Komplikation(en)

Mehr als 70% der Patienten sprechen nach einer chronischen BRAF-Inhibitor-Therapie nicht mehr an. Möglich ist eine Reaktivierung des MAPK-Signalweges. Weiterhin kann die Therapie bei BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutation eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalweges bewirken mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome
 

Unerwünschte Wirkungen

Hyperkeratose, Pyrexie, Kopfschmerzen, Schwindel, Arthralgie, Haarausfall, Papillom und Hand-Fuß-Syndrom.

Präparate

Tafinlar

Hinweis(e)

Der Arzneistoff Dabrafenib wurde von der Europäischen Kommission im August 2013 EU-weit zugelassen. Die Kombination von Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib wurde in den USA im Januar 2014 und in der EU im September 2015 zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase III-Studie (BREAK-3) war die Monotherapie mit dem oralen BRAF-Inhibitor Dabrafenib bei fernmetastasierten Melanompatienten (n=187) im Vergleich zur Monochemotherapie mit DTIC mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens assoziiert (6,9 Monate vs. 2,7 Monate).

Kombinationstherapie (Dabrafenib+Trametinib): durch den kombinierten Einsatz des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitors Trametinib (COMB-d/COMB-v - Studien) konnte ein klarer Überlebensvorteil (Gesamt- und progressionsfreie Überleben) nachgewiesen werden (Nebenwirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Fatique, Hautausschlag, Überlkeit, Kopfschmerzen, Arthralgien, Diarrhoe).     

Literatur
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  1. Huang M et al. (2013) B-Raf and the inhibitors: from bench to bedside. In: Journal of Hematology  Oncology 6: 30
  2. Schadendorf D (2016) Darafenib in Kombination mit Trametinib. Thieme Drug Report 1: 1-12

Verweisende Artikel (2)

Alopecia medicamentosa; BRAF-Inhibitoren;

Weiterführende Artikel (3)

BRAF-Inhibitoren; Hand-Fuß-Syndrom; Wildtyp;
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