Cutis laxa (Übersicht) Q82.8

Zuletzt aktualisiert am: 26.08.2020

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

Cutis laxa congenita; Cutis-laxa-Syndrom

Definition

Als Cutis laxa wird eine heterogene Gruppe, seltener, hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren klinisches Leitsymptom durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut definiert wird.

Die kutanen Besonderheiten der hereditären Cutis-laxa-Varianten, sind auf Verlust, Fragmentierung oder auf eine starke Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen. Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall sind v.a. Lunge, Gefäße, Skelettsystem betroffen. Verursacht werden die hereditären Varianten der Cutis laxa werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2, RIN2, PTDSS1 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder in der Organisation von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Differenzialdiagnostisch von den hereditären Formen abzutrennen sind die erworbenen, „Cutis-laxa-artigen“ Bindegewebserkrankungen, die ebenfalls mit Elastolyse oder elastotischer Degeneration der elastischen Fasersysteme einhergehen.

Einteilung

Unterschieden werden nach der Art der Vererbung und des klinischen Bildes folgende Formen:

Autosomal-rezessive Cutis laxa (ARCL): Die autosomal-rezessiv vererbte Cutis laxa (ARCL) weist neben der klinisch wegweisenden Hautsymptomatik auch eine ausgeprägte systemische Beteiligung auf (im Gegensatz zu der autosomal dominanten Cutis laxa, bei der ganz überwiegend Hautsympotme im Vordergrund stehen). Die autosomal-rezessive Cutis laxa wird je nach Gendefekt unterteilt:

  • ARCL1A (Cutis laxa, autosomal-rezessiv,Typ 1; Mutation am FBLN5-Gen, Genlokation 14q32.12, Fibulin 5) schwerste Form mit lebensgefährdenden Komplikationen wie Emphysem, Pulmonalarterienstenose – OMIM: 219100
  • ARCL1B (Cutis laxa, autosomal-rezessiv,Typ 1B; Mutation am EFEMP2-Gen (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 2), Genlokation 11q13.1, Fibulin 4) schwere Form mit lebensgefährdenden Komplikationen wie Emphysem, Pulmonalarterienstenose. Es konnte gezeigt werden, dass Fibulin 4 essenziell für die Integrität der Wandstruktur großer Gefäße ist (Papke CL et al. 2015) – OMIM: 614437
  • ARCL1C (Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ 3; Mutation am LTBP4-Gen (Latent transforming growth factor-beta-binding protein 4), Genlokation 19q13.2, Störung der Elastogenese) mit schweren Begleitanomalien ( an Lunge, Gastrointestinaltrakt, Harntrakt – OMIM: 613177. Mutationen am LTBP4-Gen spielen u.a. auch bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) eine pathogenetisch bedeutsame Rolle (Van Dorn CS et al. 2018).
  • ARCL2A (Cutis laxa, autosomal-rezessive,Typ 2A; Mutation von ATP6V0A2 – C-ATPase, Genlokation: 12q24.31, veränderte Gylykolysierung) Entwicklungssstörungen, Mikrozephalie – OMIM 219200. Hinweis: diese Form der Cutis laxa wird auch „wrinkly skin syndrome“ benannt.   
  • ARCL2B (Cutis laxa, autosomal-rezessive,Typ 2B; Mutation am PYCR1-Gen; Genlokation 17q25.3, Mutation eines in den Mitochodrien lokalisiertem Protein, das an der Prolin- und Ornithinsynthese beteiligt ist) OMIM: 614438. Hinweis: auch De-Barsy-Syndrom B oder progeroide Cutis laxa benannt
  • ARCL3A (Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 3A; Mutation am ALDH18A1-Gen das für ein in den Mitchondrien lokalisiertes Protein kodiert, das an der Prolin- und Ornithinsynthese beteiligt ist) Cutis laxa,  progeroides Bild, geistige Retardierung, . OMIM: 219150. Hinweis: auch De-Barsy-Syndrom A bezeichnet.
  • ARCL3B (Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 3B, Mutationen am PYCR1-Gen (Pyrroline-5-carboxylate reductase 1) das für ein gleichnamiges Protein kodiert. (Genlokation 17q25.3) Cutis laxa, Entwicklungsstörungen, kein Emphysem. OMIM: 614438, auch De-Barsy-Syndrom B oder „PYCR1-related progeroid syndrome“ bezeichnet.
  • RIN2-related Cutis laxa (Cutis laxa, autosomal rezessive, RIN2-related;  Mutationen am RIN2-Gen das für ein gleichnamiges Protein kodiert, das am Endosomentransport beteiligt ist) Cutis laxa, bevorzugt im Gesicht auftretend. OMIM: 6130754.
  • Geroderma osteodysplasticum (Mutationen am GORAB-Gen, das für ein gleichnamiges Protein, ein Mitglied der Golgin-Familie kodiert). Charakteristisch ist eine faltige Haut an Hand- und Fußrücken sowie am Abdomen, Zeichen der Progerie)
  • Arterial tortuosity Syndrom (Autosomal rezessiv vererbtes, sehr seltenes Cutis-laxa-Syndrom, dem Mutationen im SLC2A10Gen, das für ein Glukosetransport-Protein kodiert). OMIM: 208050

Autosomal-dominant Cutis laxa: Die autosomal-dominant vererbte Formen der Cutis laxa (ADCL) betreffen vergleichsweise weniger schwere Systemerkrankungen. Es können jedoch klinisch relevante Systemveränderungen auftrten wie Veränderungen der Herzklappen, Aneurysmen der großen Gefäße, Divertikel im Magen-Darm-Trakt, Hernien oder Emphyseme.

  • ADCL1 (Cutis laxa, autosomal dominante, Mutationen am Elastin-Gen, Genlokation 7q11.23, das für Elastin kodiert). Cutis laxa, Emphysem und Aortenaneurysma können auftreten. OMIM 123700
  • ADCL2 (Cutis laxa, autosomal dominante, Mutationen am Fibulin-5-Gen FBLN5, Genlokation 14q32.12, das für Fibulin5 kodiert). Cutis laxa. OMIM 123700
  • Cutis laxa, autosomal dominante (Lens-Majeweski-Syndrom), Mutation am PTDSS1-Gen, das für die Phosphatitserinsyntase 1 kodiert) Cutis laxa, Entwicklungsverzögerung, kein Emphysem. OMIM: 151050

X-chromosomale Cutis laxa (XRCL)

  • Cutis laxa, X-chromosomale (auch als Okzipitalhorn-Syndrom bezeichnet – milde Verlaufsform des Menkes-Syndrom) ähnelt klinisch der ARCL2. Nachweislich sind Mutationen am ATP7A-Gen, Genlokation Xq21.1).  Hinweis: Synonyme sind: EDS IX (ältere Bezeichnung), Ehlers-Danlos-Syndrom Typ 9 (ältere Bezeichnung). 

 

Vorkommen/Epidemiologie

Insgesamt ist die hereditäre Cutis laxa sehr selten. Autosomal-rezessiv vererbte Formen sind häufiger als autosomal-dominante Formen. 

Diagnose

Wegen der erheblichen klinischen Überschneidungen der erblichen Formen ist die Diagnose oft problematisch. Zum diagnostischen Vorgehen gehören eine detaillierte körperliche Untersuchung, eine subtile Familienanamnese, Skelettstatus, Entwicklungsdiagnostik, Bildgebung, histologische Analyse, Leberfunktionstests und -biochemie, Nierensonographie sowie ophthalmologische und kardiologische Untersuchungen.

Therapie

Eine kausale Therapie existiert nicht. Insofern sind symptomatische Therapieansätze zu wählen. Überschüssige Haut kann chirurgisch-kosmetisch angegangen werden. Bei systemischem Befall ist je nach Organsymptomatik zu therapieren.         

Verlauf/Prognose

Bei den klassischen hereditären Formen der Cutis laxa ist bei alleiniger Hautbeteiligung die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. Liegt eine systematische Beteiligung vor, wie sie v.a. bei den autosomal-rezessiven Formen der Fall ist, so bestimmt häufig das Ausmaß der Lungen- oder Gefäßbeteiligungen die Prognose (im Erwachsenenalter: Lungenemphysem; Gefäßkomplikationen). Neugeborene (ARCL1 A-C-Typen) können an hypoplastischen Lungen sterben.

Prophylaxe

Genetische Beratung: In Familien mit bekannten ursächlichen Mutationen ist eine vorgeburtliche Diagnostik durch DNA-Analyse möglich.

Literatur
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  15. Yildirim Y et al. (2010) The phenotype caused by PYCR1 mutations corresponds to geroderma osteodysplasticum rather than autosomal recessive cutis laxa type 2. Am J Med Genet A 155A:134-140.

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