Toll-like-Rezeptoren

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

TLR; Toll-like-Rezeptoren

Erstbeschreiber

Christiane Nüsslein-Volhard, 1985 

Definition

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors). Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR.Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden von  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie von zahlreichen Nicht-Immunzellen exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

TLRs spielen u.a. auch bei der Nickelallergie eine unterstützende Rolle. 

 

Allgemeine Information

Die Schlüsselfaktoren "C3a" und "C5a" des Komplementsystems locken Makrophagen und neutrophile Granulozyten an. Diese tragen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren vom TLR-Typ. Diese verfügen über eine extrazelluläre (leucine rich repeats. LRR-domain) und eine intrazelluläre TIR-Domäne (Toll-IL-1 receptor homologous domain) Domäne. Die extrazelluläre Domäne dient der Ligandenbindung, während die intrazelluläre Domäne zur Signalweiterleitung führt.  

Alle Toll-like-Rezeptoren (mit Ausnahme von TLR3) haben das Adapterprotein MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) gemeinsam. Über dieses Adapterprotein assoziieren sie mit IRAK (IL-1 receptor-associated kinase). Dieser Vorgang führt zur Translokation von IRFs und NF-kappa B. TLR3 hingegen, bindet an TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta).

IRFs und NF-kappaB initiieren die Transkription von proinflammatorischen Zytokinen Interleukin-1β, Interleukin-6, Interleukin-12p70, Interleukin-23 und TNF-α sowie von Typ-I-Interferonen (IFN-alpha und Interferon-beta). 

Dabei kommt es zur Phosphorylierung und somit Aktivierung intrazellulärer Kinasen (s.u. MAP-Kinasen), deren Aufgabe in der Phyosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren besteht. Durch die Phosphorylierung verliert der Inhibitor seine hemmende Wirkung. Er entlässt seinen Transkriptionsfaktor; dieser wird in den Zellkern transloziert und reguliert dort die Expression der Infektionsabwehr dienender Gene. Imiquimod ist z.B. Ligand für TLR7 und TLR8.

Vorkommen

TLRs finden sich in allen Vertebraten, aber auch in einfachen Organismen. TLRs erkennen verschiedene funktionale Bestandteile von Viren, Bakterien und Pilzen und können so biochemische Reaktionsketten in den Zellen auslösen, die der Abwehr dieser Krankheitserreger dienen. TLRs könenn aber auch Gefahren im Inneren erkennen die bspw. im Rahmen eines  Gewebeschadens entstehen. Hierbei binden körpereigene Moleküle die TLRs. Diese Signalmoleküle werden DAMP (danger associated molecular pattern) bezeichnet.

Hinweis(e)

Der Name "Toll-like Rezeptor" ist abgeleitet von einem Protein bei Drosophila melanogaster namens Toll. „Toll“ wurde zunächst als ein Genprodukt angesehen, dass für die Entwicklung der dorso-ventralen Achse in Embryos von Drosophila eine Bedeutung hat.  Tolllike-Rezeptoren (TLRs) bestehen aus Proteinen, die Toll ähneln, also "Toll-like" sind.

Literatur
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  1. Lemaitre B et al. (1996) The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 86: 973-983
  2. Rad R et al. (2007) Toll-like receptor-dependent activation of antigen-presenting cells affects daptive immunity to Helicobacter pylori. Gastroenterology. 133: 150-163
  3. Satoh M et al. (2007) Association between toll-like receptor 8 expression and adverse clinical outcomes in patients with enterovirus-associated dilated cardiomyopathy. Am Heart J 154: 581-858

Tabellen

 

Rezeptor

Zielantigen

TLR1

Tri-acetylierte Lipoproteine

TLR2

verschiedene Lipoproteine und Glykolipide, Hefepilze, Protozoen (z. B. Trypanosoma cruzi); vermittelt u.a. die Immunantwort gegen Mycobacterium tuberculosis, Borrelia burgdorferi und Treponema pallidum

TLR3

lange doppelsträngige RNA (kommt in Viren vor)

TLR4

Lipopolysaccharid (Endotoxin); für die Erkennung gramnegativer Bakterien wie Escherichia coli wichtig

TLR5/6

Flagellin und bakterielle Peptidoglykane (kommen in grampos. und gramneg. Bakterien vor)

TLR7/8

kurze einzel- und doppelsträngige RNA (ssRNA)

TLR9

CpG-reiche DNA

TLR11

E. coli; Profilin-ähnliches Protein von Toxoplasma gondii

TLR10/12

unbekannt

 

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