Toll-like-Rezeptor 7

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

TLR 7

Definition

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden in  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie in verschiedenen Epithelzellen (z.B. Darmepithelien) exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

 

Allgemeine Information

Der natürliche Ligand für den dimeren Rezeptor TLR7/TLR8 ist die Einzelstrang-RNA (ssRNA), wie sie in Viren, aber auch in humanen Zellen oder in Form sogenannter synthetischer Oligoribonukleotide (ORN) vorkommt. Offenbar ist diese Erkennung Motiv-abhängig und weniger abhängig vom Gehalt an Guanosin (G) und Uridin (U) der ssRNA.

Extrazelluläre ssRNA kann nur dann auftreten, wenn körpereigene oder fremde Zellen untergegangen sind. In jedem Fall wird dieser Zustand vom Immunsystem als ein Gefahrensignal bewertet. Über TLR7/TLR8 wird eine inflammatorische Reaktion ausgelöst.

Toll-like-Rezeptoren spielen bei der Krebsentstehung eine Rolle. Es existieren eine ganze Reihe von TLR-Agonisten. Lediglich die topisch verfügbaren TLR7-Agonisten haben sich als brauchbare Therapeutika in der Tumortherapie erwiesen (Wang C et al. 2015). Die Hauptziel-Zelle der TLR7-Agonisten sind IFN-α –produzierende plasmazytoide dendritische Zellen. Sei sind Ausgangspunkt einer adaptiven Immunantwort. Neben NK-Zellen, sind Antigen-spezifische T-Zellen die Effektoren der TLR7-Agonistenreaktion.

Imiquimod und Loxoribin sind derartige Agonisten des Toll-like Rezeptors 7 (TLR7). Imiquimod hat sich als inzwischen zugelassenes Präparat als effizientes Topikum zur Behandlung von superfiziellen Basalzellkarzinom erwiesen. Ein funktionaler X-linked TLR7 rs179008/Gln11Leu Polymorphismus des TLR7-Rezeptors führt zu einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit von Imiquimod.

Andere Polymorphismen von TLR7 und TLR9 sind in asiatischen Populationen assoziiert mit der Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Kobold S et al. (2014) Modes of action of TLR7 agonists in cancer therapy. Immunotherapy 6:1085-1095.
    Lee YH et al. (2012) Associations between TLR polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 30:262-265.
  2. Piaserico S et al. (2015)  TLR7 Gln11Leu single nucleotide polymorphism and response to treatment with imiquimod in patients with basal cell carcinoma: a pilot study. Pharmacogenomics 16:1913-1937.
  3. Zhang L et al. (2015) The TLR7 agonist Imiquimod promote the immunogenicity of mesenchymal stem cells. Biol Res 48:6.
  4. Wang C et al. (2015) The TLR7 agonist induces tumor regression both by promoting CD4⁺T cells proliferation and by reversing T regulatory cell-mediated suppression via dendritic cells. Oncotarget 6:1779-1789. 

Verweisende Artikel (1)

Dermale dendritische Zelle;
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