TGF-beta

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

TGF-ß; Transforming-Growth Factor-beta

Definition

Transforming-Growth Factor-beta ist Bestandteil und Prototyp einer großen Familie von Zytokinen, die zahlreiche biologische Prozesse in einer Vielfalt von Zelltypen ausüben können. Somit handelt es sich um ein Zytokin, das je nach Zelltyp, Entwicklungsstadium, Differenzierung und Zellzyklus-Position der Zielzelle unterschiedliche Aktivitäten aufweisen kann. TGF-beta moduliert u.a. Proliferation, Apoptose, Aktivierung und Differenzierung der entsprechenden Zielzellen. Zu den hervorstechenden Aktivitäten zählen dermatologischerseits die Hemmung der Epithelzellvermehrung, Stimulierung der extrazellulären Matrixsynthese durch Fibroblasten, Angiogenese, Schutz früher thymischer T-Zellen vor dem Zelltod sowie Regulation ausgereifter T-Zellen und Makrophagen. Aufgrund seines breiten Aktivitätsspektrums spielt TGF-beta eine zentrale Rolle bei der Regeneration, Immunreaktion und Tumorgenese. Die TGF-beta Moleküle beeinflussen u.a. die Steuerung von Zellwachstum und -differenzierung bei reparativen Prozessen sowie bei der Einleitung von Entzündungen durch chemotaktische Wirkung auf Entzündungszellen und Fibroblasten.

Allgemeine Information

  • TGF-beta liegt in drei Isoformen vor: TGF-beta 1, TGF-beta 2 und TGF-beta 3. Jede Isoform wird von einem eigenen Gen auf unterschiedlichen Chromosomen kodiert. TGF-beta liegt in den meisten Zellen vor, jedoch in latenter Form und wird ggf. aktiviert. Bei der Wundheilung scheint die Bindung an Thrombospondin, das von Thrombozyten freigesetzt wird, wesentlich für die Aktivierung zu sein.
  • Durch Wirkung von TGF-beta als Ligand werden zunächst zwei Typen von Membranrezeptoren (Typ I und Typ II-Rezeptoren) aktiviert. Der TGF-beta Typ I-Rezeptor phosphoryliert daraufhin Smad-Proteine, die nach Translokation in den Nukleus gezielt Targetgene regulieren. In gesunder, humaner Haut ließen sich die Typ I- und II-Rezeptoren in der Epidermis, in Hautanhangsgebilden und in vaskulären Zellen, jedoch nur in wenigen Fibroblasten nachweisen. In Fibroblasten von Keloiden wurde eine im Vergleich zu normalen Fibroblasten erhöhte Expression von TGF-beta 1 und TGF-beta 2 festgestellt bei unveränderter Expression von TGF-beta 3. Vor allem TGF-beta 1 und 2 werden als Fibrose-induzierende Zytokine angesehen und finden sich in entzündlich veränderter Haut bei zirkumskripter Sklerodermie und progressiver systemischer Sklerodermie beim Menschen.
  • Im Rahmen der Wundheilung beim Menschen nimmt die Anzahl der die TGF-beta Rezeptor Typ I und II exprimierenden dermalen Fibroblasten gegenüber normaler Haut zu und verringert sich wieder mit fortschreitendem Heilungsprozess, nicht jedoch bei hypertropher Narbenbildung.
  • Da TGF-beta ein wundheilungsförderndes Zytokin ist, verblüfft es, dass Smad 3-Knock-out-Mäuse nach Verletzungen eine deutlich beschleunigte Wundheilung aufweisen. Der Wundheilungsvorgang ist gekennzeichnet durch eine Ausschüttung von TGF-beta aus degranulierenden Thrombozyten, die in das Wundareal einwandern. TGF-beta bewirkt eine starke Migration von Monozyten und Neutrophilen in die Region. Diese eliminieren Mikroorganismen, halten die Wundränder sauber, fördern allerdings auch durch Zytokin- und Proteasefreisetzung lokale Entzündungen, die der Wundheilung nicht dienlich sind.
  • Auch Fibroblasten vollziehen TGF-beta stimuliert eine Chemotaxis, proliferieren stark, bewirken die Wundrandkontraktion zum besseren Verschluss und sezernieren Matrixmaterial wie Kollagen und Fibronectin zur Gewebsrekonstruktion. TGF-beta aktiviert Smad-vermittelt die Transkription der Gene für Kollagen und Fibronectin. Die in den Wundbereich eingewanderten Leukozyten und Fibroblasten sezernieren erneut TGF-beta. So steigt dessen Gewebsspiegel zunehmend an und verstärkt die Migration, bis eine kompensatorische Downregulation von Smad 3 eintritt. Jetzt erst sinkt die Aktivität der beschriebenen Zellen. Gleichzeitig sinken die TGF-beta Spiegel, und die Proliferationshemmung der Keratinozyten wird aufgehoben. So findet schließlich eine Re-Epithelisierung der Wunde statt.
  • Die beschleunigte Wundheilung bei Fehlen von TGF-beta beziehungsweise Downregulation von Smad 3 kommt zum einen wahrscheinlich durch die verstärkte Keratinozytenproliferation zustande. Zum anderen verhindert die reduzierte Monozyteninfiltration, die sich bei fehlender Wundkontamination nicht negativ auswirkt, das Entstehen von Entzündungen. Diese beiden Faktoren scheinen die verminderte Matrixbildung mehr als zu kompensieren. Die Wunden von Smad-3-knock-outs heilen innerhalb von zwei Tagen ab, während Wildtyp-Mäuse durchschnittlich vier bis fünf Tage für diesen Prozess benötigen. Doch die Bewertung dieses Faktums bleibt schwierig. Wenn bei Smad 3-Mangel die Matrixbildung unterrepräsentiert ist, kann das zu Lasten eines stabilen Neugewebes gehen. Außerdem sind die Abwehrmechanismen bei bakteriellen Kontaminationen ohne die Einwanderung von Immunzellen unzureichend.
  • Perspektiven für neue Arzneistoffe: Die Aufklärung der Signalkaskaden von TGF-beta sowie die Kenntnis seiner physiologischen Bedeutung scheinen für die Entwicklung neuer spezifischer Arzneistoffe von Bedeutung zu sein. TGF-Agonisten könnten bei hyperproliferativen Hauterkrankungen wie Psoriasis, TGF-Antagonisten bei der Wundheilung einsetzbar sein. Obwohl TGF-beta bislang in keiner Darreichungsform zur Verfügung steht, kommt seine Verwendung als Medikament durchaus in Betracht. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die den TGF-beta Stoffwechsel modifizieren oder den TGF-beta Signalweg beeinflussen. Hierbei ist an Substanzen zu denken, die Rezeptoren stimulieren beziehungsweise inhibieren oder an solche, die Smad-Proteine modulieren. Die Vielzahl von Eingriffsmöglichkeiten auf den verschiedenen Stufen der Signalkaskade von TGF-beta eröffnet vielversprechende Perspektiven bei der Suche nach neuen Wirkstoffen.

Literatur
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  1. Atamas SP et al. (2003) The role of chemokines in the pathogenesis of scleroderma. Curr Opin Rheumatol 15: 772-777
  2. Denton CP et al. (2001) Transforming growth factor-beta and connective tissue growth factor: key cytokines in scleroderma pathogenesis. Curr Opin Rheumatol 13: 505-511
  3. Massague J (1998) TGF-β signal transduction. Ann Rev Biochem 67: 753-791
  4. Itoh S et al. (2000) Signaling of transforming growth factor-beta family members through Smad proteins. Eur J Biochem 267: 6954-6967
  5. Ozbilgin MK et al. (2003) The roles of transforming growth factor type beta3 (TGF-beta3) and mast cells in the pathogenesis of scleroderma. Clin Rheumatol 22: 189-195
  6. Takagawa S et al. (2003) Sustained activation of fibroblast transforming growth factor-beta/Smad signaling in a murine model of scleroderma. J Invest Dermatol 121: 41-50
  7. Yang X et al. (1999) Targeted disruption of SMAD3 results in impaired mucosal immunity and diminished T cell responsiveness toTGF-β. EMBO J 18: 1280-1291
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Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017