NLRP3-Protein

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Zuletzt aktualisiert am: 02.12.2023

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Synonym(e)

AGTAVPRL; AII; AVP; C1orf7; CIAS1; CLR1.1; Cryopyrin; FCAS; FCAS1; FCU; MWS; NALP3; NLR family; NLR family pyrin domain containing 3; PYPAF1; pyrin domain containing 3

Definition

NLRPs (Akronym für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein) sind, zusammen mit den NOD1- und NOD2-Proteinen, Mitglieder der NLR- (Nod-like Receptor) Protein-Familie und spielen als Pathogenerkennungsrezeptoren (PPRs) eine große Rolle bei der angeborenen Immunität. NLRPs werden ebenso wie die NOD-Proteine ausschließlich zytoplasmatisch exprimiert. Alle NLRPs (sie alle enthalten eine Pyrin Domäne) werden beim Menschen von einer gemeinsamen Genfamilie kodiert. NLRPs sind dadurch charakterisiert, dass sie die unterschiedlichen Inflammasom-Komplexe aktivieren können.  

NLRP3 ist ein zytosolisches Protein, das beim Menschen durch das NLRP3-Gen (auch als CIAS1 bezeichnet) kodiert wird das auf  Chromosom 1q44 lokalisiert ist. NLRP3 ist wie NLRP1, NLRP2, NLRC4 und AIM2 eines der Proteine aus denen sich Inflammasome zusammensetzen.  

Inflammasome sind unterschiedlich zusammengesetzte zytosolische Protein-Komplexe, wobei den verschiedenen NLRPs eine gewichtige  Bedeutung für ihre Funktionalität zukommt. Inflammasome kommen vorwiegend in Immunzellen wie z.B. in dendritischen Zellen und Makrophagen vor.

Das NLRP3-Inflammasom gehört zu den biologisch wichtigsten Inflammasom-KomplexenImiquimod aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Imiquimod greift in die Atmungskette der Zellen eingreift wobei massiv Sauerstoffradikale freigesetzt wird. Hierbei wird eine kritische Schwelle überschritten; es kommt zu einer Aktivierung von NLRP3.   

Die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes führt zur Expression von unterschiedlichen Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen.  

 

Allgemeine Information

NLRP3-Inflammasom-assoziierte Erkrankungen:

Das angeborene Immunsystem besitzt mit den Toll-like-Rezeptoren und den zytosolischen NLRs zwei Pathogen-Erkennungssysteme zur schnellen und unspezifischen Abwehr von Pathogenen.

DAMPs (Danger-associated molecular pattern): Auch die Bindung von nichtmikrobiellen Pathogenen -DAMPs- kann zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-1beta und Interleukin-18 führen. Dabei kann es sich um unterschiedliche Pathogene wie extrazelluläres ATP (aus zerstörten  oder aktivierten Zellen), wie kristalline Strukturen (Asbest, Siliziumoxid, Harnsäure-, Kalziumpyrophosphat- oder Cholesterinkristalle) oder um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) handeln. Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer NLRP3-Aktivierung führen und somit die Freisetzung von Interleukin-1beta induzieren. Nachdem interleukin-1beta in bioaktiver Form freigesetzt wurde, bindet das Zytokin an seinen Rezeptor (IL1-Rezeptor) und initiiert Entzündungsreaktionen verschiedener Art (Dinarello CA 2009).

NLRP3-Mutationen: Einige genetisch fixierte Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhten Interleukin-1β-Serumspiegeln. Diese Autoimmunkrankheiten werden unter dem Oberbegriff "hereditäre periodische Fiebersyndrome" (Cryopyrin-associated-periodic syndromes - CAPS) zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Syndrome mit periodisch auftretenden Fieber- und Entzündungsschüben. Auch die Familie der Kälteinduzierten autoinflammatorischen Syndrome gehört zu dieser Mutationsfamilie.

Gicht und Pseudogicht: In den letzten Jahren konnten Gicht bzw. Pseudogicht mit NLRP3 in Verbindung gebracht werden (Martinon F et al. 2006). Für beide Erkrankungen gilt als pathognetisches Prinzip das Ausfallen von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristalle in den Gelenken, starke Aktivatoren von NLRP3. Die Folge ist eine markante Freisetzung von IL-1beta.

Silikose/Asbestose: Für andere kristallinen Substanzen, wie Silizium- und Asbeststaub gilt ein analoger Mechanimus. Die Aufnahme dieser Stoffe durch Alveolarmakrophagen führt NLRP3-abhängig zur vermehrten Produktion von IL-1β (Rimal B et al. 2005). Auch Dieselrußpartikel oder Zigarettenrauch vermitteln NLRP3-abhängige chronische pulomnale Entzündungsprozesse.

Morbus Alzheimer: Der Morbus Alzheimer als fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung der Gehirnnerven ist durch Ablagerung von fehlerhaft gefalteten beta-Amyloid-Peptidketten (Alzheimer-Plaques) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet.  Phagozytierende Zellen der Mikroglia werden durch beta-Amyloid-haltige Plaques zur Phagozytose angeregt und schütten inflammatorische Zytokine aus (Simard AR et al. 2006).

Andere NLRP3-assoziierte Krankheiten:

Kontaktallergie: Diese Typ-IV-Reaktion wird mit einer Aktivierung von IL-1β und IL-18 durch das NLRP3-Inflammasom in Verbindung gebracht worden. Ein Beispiel bei dem dieser Reaktionsmechanismus nachgewiesen wurde ist die Kontaktsensibilisierung mit  2,4-Dinitrochlorbenzol (Watanabe H et al. 2007).

Psoriasis: Bei der Psoriasis aktiviert körpereigene zytosolische DNA das AIM2-Inflammasom in den Epithelzellen der Haut und initiiert damit die Entzündungskaskade.

Literatur
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  1. Abderrazak A et al. (2015)  NLRP3 inflammasome: from a danger signal sensor to a regulatory node of oxidative stress and inflammatory diseases. Redox Biol 4:296-307.
  2. Dinarello CA (2009). Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl J Med 360: 2467-70
  3. Faustin B et al. (2007)  Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of  caspase-1 activation. Mol Cell 25: 713-24
  4. Feldmeyer L et al. (2007) The inflammasome mediates UVB-induced activation and secretion of interleukin-1beta by keratinocytes. Curr Biol 17: 1140-1145
  5. Goldbach-Mansky R et al. (2007) Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease Responsive to Interleukin-1ß Inhibition. New Engl J Med 355: 581-592
  6. Halle A et al. (2008) The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta. Nat Immunol 9: 857-65
  7. Hornung V et al. (2008) Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol 9: 847-56
  8. ​Kang I (2016) Editorial: Is the NLPR3 Inflammasome "Overheated" by Pneumococcal Vaccination in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes? Arthritis Rheumatol 68:274-276.
  9. Kanneganti TD et al. (2006)  Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/Nalp3. Nature 440: 233-236
  10. Mariathasan S. et al. (2007) Inflammasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol 7: 31-40
  11. Martinon F et al. (2002) The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10: 417-26
  12. Martinon F et al. (2006) Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440: 237-41
  13. Rimal B et al. (2005) Basic pathogenetic mechanisms in silicosis: current understanding. Curr Opin Pulm Med 11: 169-173
  14. Simard AR et al. (2006) Bone marrowderived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer's disease. Neuron 49: 489-502
  15. Watanabe H et al. (2007) Activation of the IL-1 betaprocessing inflammasome is involved in contact hypersensitivity. J Invest Dermatol 127: 1956-1963
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