Synonym(e)
Definition
NLRPs (Akronym für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein) sind, zusammen mit den NOD1-und NOD2-Proteinen, Mitglieder der NLR- (Nod-like Receptor) Protein-Familie und spielen als Pathogenerkennungsrezeptoren (PPRs) eine große Rolle bei der angeborenen Immunität. NLRPs werden ebenso wie die NOD-Proteine ausschließlich zytoplasmatisch exprimiert. Alle NLRPs (sie alle enthalten eine Pyrin Domäne) werden beim Menschen von einer gemeinsamen Genfamilie kodiert. NLRPs sind dadurch charakterisiert, dass sie die unterschiedlichen Inflammasom-Komplexe aktivieren können.
NLRP3 ist ein zytosolisches Protein, das beim Menschen durch das NLRP3-Gen (auch als CIAS1 bezeichnet) kodiert wird das auf Chromosom 1q44 lokalisiert ist. NLRP3 ist wie NLRP1, NLRP2, NLRC4 und AIM-2 eines der Proteine aus denen Inflammasome aufgebaut ist.
Inflammasome sind unterschiedlich zusammengesetzte zytosolische Protein-Komplex, wobei den verschiedenen NLRPs eine gewichtige Bedeutung für ihre Funktionalität zukommt. Inflammasome kommen vorwiegend in Immunzellen wie z.B. in dendritischen Zellen und Makrophagen vor. Das NLRP3-Inflammasom gehört zu den biologisch wichtigsten Inflammasom-Komplexen (Abderrazak A et al.2015).
Die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes führt zur Expression von unterschiedlichen Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen.
Allgemeine Information
NLRP3-Inflammasom-assoziierte Erkrankungen:
Das angeborene Immunsystem besitzt mit den Toll-like-Rezeptoren und den zytosolischen NLRs zwei Pathogen-Erkennungssysteme zur schnellen und unspezifischen Abwehr von Pathogenen.
DAMPs (Danger-associated molecular pattern): Auch die Bindung von nichtmikrobiellen Pathogenen -DAMPs- kann zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie IL-1beta und IL-18 führen. Dabei kann es sich um unterschiedliche Pathogene wie extrazelluläres ATP (aus zerstörten oder aktivierten Zellen), wie kristalline Strukturen (Asbest, Siliziumoxid, Harnsäure-, Kalziumpyrophosphat- oder Cholesterinkristalle) oder um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) handeln.
Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer NLRP3-Aktivierung führen und somit die Freisetzung von IL-1beta induzieren. Nachdem IL-1beta in bioaktiver Form freigesetzt wurde, bindet IL-1beta an seinen Rezeptor (IL-1R) und initiiert Entzündungsreaktionen verschiedener Art (Dinarello CA 2009).
NLRP3-Mutationen: Einige genetisch fixierte Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhten Interleukin-1β-Serumspiegeln. Diese Autoimmunkrankheiten werden unter dem Oberbegriff "hereditäre periodische Fiebersyndrome" (Cryopyrin-associated-periodic syndromes - CAPS) zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Syndrome mit periodisch auftretenden Fieber- und Entzündungsschüben.
Gicht und Pseudogicht: In den letzten Jahren konnten Gicht bzw. Pseudogicht mit NLRP3 in Verbindung gebracht werden (Martinon F et al. 2006). Für beide Erkrankungen gilt als pathognetisches Prinzip das Ausfallen von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristalle in den Gelenken, starke Aktivatoren von NLRP3. Die Folge ist eine markante Freisetzung von IL-1beta.
Silikose/Asbestose: Für andere kristallinen Substanzen, wie Silizium- und Asbeststaub gilt ein analoger Mechanimus. Die Aufnahme dieser Stoffe durch Alveolarmakrophagen führt NLRP3-abhängig zur vermehrten Produktion von IL-1β (Rimal B et al. 2005). Auch Dieselrußpartikel oder Zigarettenrauch vermitteln NLRP3-abhängige chronische pulomnale Entzündungsprozesse.
Morbus Alzheimer: Der Morbus Alzheimer als fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung der Gehirnnerven ist durch Ablagerung von fehlerhaft gefalteten beta-Amyloid-Peptidketten (Alzheimer-Plaques) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet. Phagozytierende Zellen der Mikroglia werden durch beta-Amyloid-haltige Plaques zur Phagozytose angeregt und schütten inflammatorische Zytokine aus (Simard AR et al. 2006).
Andere NLRP3-assoziierte Krankheiten
Kontaktallergie: Diese Typ-IV-Reaktion wird mit einer Aktivierung von IL-1β und IL-18 durch das NLRP3-Inflammasom in Verbindung gebracht worden. Ein Beispiel an dieser Reaktionsmechanismus nachgewiesen worden ist ist die Kontaktsensibilisierung mit 2,4-Dinitrochlorbenzol (Watanabe H et al. 2007).
Psoriasis: Bei der Psoriasis aktiviert körpereigene zytosolische DNA das AIM2-Inflammasom in den Epithelzellen der Haut und initiiert damit die Entzündungskaskade.
Imiquimod aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Da Imiquimod in die Atmungskette der Zellen eingreift wobei massiv Sauerstoffradikale freigesetzt wird. Hierbei wird eine kritische Schwelle überschritten; es kommt zu einer Aktivierung von NLRP3.
Literatur
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Kopernio

- Abderrazak A et al. (2015) NLRP3 inflammasome: from a danger signal sensor to a regulatory node of oxidative stress and inflammatory diseases. Redox Biol 4:296-307.
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Dinarello CA (2009). Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl J Med 360: 2467-70
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Martinon F et al. (2002) The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10: 417-26
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Martinon F et al. (2006) Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440: 237-41
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Simard AR et al. (2006) Bone marrowderived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer's disease. Neuron 49: 489-502
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Watanabe H et al. (2007) Activation of the IL-1 betaprocessing inflammasome is involved in contact hypersensitivity. J Invest Dermatol 127: 1956-1963