NLRP3

NLRPs (Akronym für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein) sind, zusammen mit den NOD1-und NOD2-Proteinen, Mitglieder der NLR- (Nod-like Receptor) Protein-Familie und spielen als Pathogenerkennungsrezeptoren (PPRs) eine große Rolle bei der angeborenen Immunität. NLRPs werden ebenso wie die NOD-Proteine ausschließlich zytoplasmatisch exprimiert. Alle NLRPs (sie alle enthalten eine Pyrin Domäne) werden beim Menschen von einer gemeinsamen Genfamilie kodiert. NLRPs sind dadurch charakterisiert, dass sie die unterschiedlichen Inflammasom-Komplexe aktivieren können.  

NLRP3 ist ein zytosolisches Protein, das beim Menschen durch das NLRP3-Gen (auch als CIAS1 bezeichnet) kodiert wird das auf  Chromosom 1q44 lokalisiert ist.  NLRP3 ist wie NLRP1, NLRP2, NLRC4 und AIM-2 eines der Proteine aus denen Inflammasome aufgebaut ist.  

Inflammasome sind unterschiedlich zusammengesetzte zytosolische Protein-Komplex, wobei den verschiedenen NLRPs eine gewichtige  Bedeutung für ihre Funktionalität zukommt. Inflammasome kommen vorwiegend in Immunzellen wie z.B. in dendritischen Zellen und Makrophagen vor. Das NLRP3-Inflammasom gehört zu den biologisch wichtigsten Inflammasom-Komplexen (Abderrazak A et al.2015).

Die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes führt zur Expression von unterschiedlichen Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen.  

NLRP3-Inflammasom-assoziierte Erkrankungen:

Das angeborene Immunsystem besitzt mit den Toll-like-Rezeptoren und den zytosolischen NLRs zwei Pathogen-Erkennungssysteme zur schnellen und unspezifischen Abwehr von Pathogenen.

DAMPs (Danger-associated molecular pattern): Auch die Bindung von nichtmikrobiellen Pathogenen -DAMPs- kann zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie IL-1beta und IL-18 führen. Dabei kann es sich um unterschiedliche Pathogene wie extrazelluläres ATP (aus zerstörten  oder aktivierten Zellen), wie kristalline Strukturen (Asbest, Siliziumoxid, Harnsäure-, Kalziumpyrophosphat- oder Cholesterinkristalle) oder um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) handeln.

Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer  NLRP3-Aktivierung führen und somit die Freisetzung von IL-1beta induzieren. Nachdem IL-1beta  in bioaktiver Form freigesetzt wurde, bindet IL-1beta an seinen Rezeptor (IL-1R) und initiiert Entzündungsreaktionen verschiedener Art (Dinarello CA 2009).

NLRP3-Mutationen: Einige genetisch fixierte Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhten Interleukin-1β-Serumspiegeln. Diese Autoimmunkrankheiten werden unter dem Oberbegriff "hereditäre periodische Fiebersyndrome" (Cryopyrin-associated-periodic syndromes - CAPS) zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Syndrome mit periodisch auftretenden Fieber- und Entzündungsschüben.

Gicht und Pseudogicht: In den letzten Jahren konnten Gicht bzw. Pseudogicht mit NLRP3 in Verbindung gebracht werden (Martinon F et al. 2006). Für beide Erkrankungen gilt als pathognetisches Prinzip das Ausfallen von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristalle in den Gelenken, starke Aktivatoren von NLRP3. Die Folge ist eine markante Freisetzung von IL-1beta.

Silikose/Asbestose: Für andere kristallinen Substanzen, wie Silizium- und Asbeststaub gilt ein analoger Mechanimus. Die Aufnahme dieser Stoffe durch Alveolarmakrophagen führt NLRP3-abhängig zur vermehrten Produktion von IL-1β (Rimal B et al. 2005). Auch Dieselrußpartikel oder Zigarettenrauch vermitteln NLRP3-abhängige chronische pulomnale Entzündungsprozesse.

Morbus Alzheimer: Der Morbus Alzheimer als fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung der Gehirnnerven ist durch Ablagerung von fehlerhaft gefalteten beta-Amyloid-Peptidketten (Alzheimer-Plaques) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet.  Phagozytierende Zellen der Mikroglia werden durch beta-Amyloid-haltige Plaques zur Phagozytose angeregt und schütten inflammatorische Zytokine aus (Simard AR et al. 2006).

Andere NLRP3-assoziierte Krankheiten

Kontaktallergie: Diese Typ-IV-Reaktion wird mit einer Aktivierung von IL-1β und IL-18 durch das NLRP3-Inflammasom in Verbindung gebracht worden. Ein Beispiel an dieser Reaktionsmechanismus nachgewiesen worden ist ist die Kontaktsensibilisierung mit  2,4-Dinitrochlorbenzol (Watanabe H et al. 2007).

Psoriasis: Bei der Psoriasis aktiviert körpereigene zytosolische DNA das AIM2-Inflammasom in den Epithelzellen der Haut und initiiert damit die Entzündungskaskade.

Imiquimod aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Da Imiquimod in die Atmungskette der Zellen eingreift wobei massiv Sauerstoffradikale freigesetzt wird. Hierbei wird eine kritische Schwelle überschritten; es kommt zu einer Aktivierung von NLRP3.   

1. Abderrazak A et al. (2015)  NLRP3 inflammasome: from a danger signal sensor to a regulatory node of oxidative stress and inflammatory diseases. Redox Biol 4:296-307.

2. Dinarello CA (2009). Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N Engl J Med 360: 2467-70

3. Faustin B et al. (2007)  Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of  caspase-1 activation. Mol Cell 25: 713-24

4. Feldmeyer L et al. (2007) The inflammasome mediates UVB-induced activation and secretion of interleukin-1beta by keratinocytes. Curr Biol 17: 1140-1145

5. Goldbach-Mansky R et al. (2007) Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease Responsive to Interleukin-1ß Inhibition. New Engl J Med 355: 581-592

6. Halle A et al. (2008) The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta. Nat Immunol 9: 857-65

7. Hornung V et al. (2008) Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol 9: 847-56
8. ​Kang I (2016) Editorial: Is the NLPR3 Inflammasome "Overheated" by Pneumococcal Vaccination in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes? Arthritis Rheumatol 68:274-276.
9. Kanneganti TD et al. (2006)  Bacterial RNA and small antiviral compounds activate caspase-1 through cryopyrin/Nalp3. Nature 440: 233-236
10. Mariathasan S. et al. (2007) Inflammasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol 7: 31-40

11. Martinon F et al. (2002) The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10: 417-26

12. Martinon F et al. (2006) Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440: 237-41

13. Rimal B et al. (2005) Basic pathogenetic mechanisms in silicosis: current understanding. Curr Opin Pulm Med 11: 169-173

14. Simard AR et al. (2006) Bone marrowderived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer's disease. Neuron 49: 489-502

15. Watanabe H et al. (2007) Activation of the IL-1 betaprocessing inflammasome is involved in contact hypersensitivity. J Invest Dermatol 127: 1956-1963