Angioödem hereditäres (Übersicht) D84.1

Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017

Autor: Prof. Dr. med. Peter Altmeyer

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Synonym(e)

angioedema hereditary; Angioödem hereditäres Typ I; Angioödem hereditäres Typ II; Angioödem hereditäres Typ III; Hereditäres Angioödem; hereditary angioedema; Ödem hereditäres Angioödem; Quincke-Ödem hereditäres; vererbbares Angioödem

Erstbeschreiber

Osler, 1888

Definition

Seltene, hereditäre Erkrankung mit Ödembildung oder Schwellungen an Haut, Larynx und intestinalen Organen, die meist durch Störungen der C1-Esterase-Inhibitor-Konzentration/Funktion gekennzeichnet ist (s.u. Komplementsystem; s.a.u. Anaphylatoxine). Beim HAE-Typ III liegen bei normalen C1-Esterase-Inhibitor-Konzentrationen/Funktionen (C1-INH), Punktmutationen im Faktor XII-Gen vor, die zu einem Faktor-XII-Mangel führen.

Einteilung

  • Typ I (common form): Ein normales und ein Null-Allel des Strukturgens vorhanden. Phänotyp 1: Häufigste Form (85% der Fälle). Synthese des C1-Esterase-Inhibitors vermindert, Umsatz erhöht.
  • Typ II (variant form): Ein normales und 1 mutiertes Allel des Strukturgens vorhanden:
    • Phänotyp 2: Auftreten in ca. 15% der Fälle. Funktionell inaktiver C1-INH in normaler Konzentration im Plasma; funktionell aktiver C1-INH in erniedrigter Konzentration.
    • Phänotyp 3: Funktionell inaktiver C1-INH in erhöhter Konzentration im Plasma; funktionell aktiver C1-INH in erniedrigter Konzentration.
  • Typ III: Normale C1-INH Konzentration und Funktion. Ursächlich liegt diesem Typ Punktmutationen des Faktor XII-Gens (auf Chromosom 5 lokalisiert) zu Grunde.

Vorkommen/Epidemiologie

Inzidenz: 2-4/100.000 Einwohner/Jahr.

Ätiopathogenese

Der C1-INH  gehört zur Serpin-Familie der Serin-Esterasen und reguliert verschiedene Signaltransduktionswege des Komplementsystems, der intravasalen Gerinnung und des Kontaktsystems der Blutgerinnung. Im Falle des HAE kann ein C1-INH-Mangel in beiden Systemen zur Ödembildung führen. Die zentrale Rolle scheint jedoch das Peptid Bradykinin im Kontaktsystem der Blutgerinnung zu spielen. Bradykinin bewirkt über seinen B2-Rezeptor einen Anstieg von Stickstoffmonoxid, Epoprostenol und Endothel-derived hyperpolarizing factor. Hieraus resultieren eine Vasodilatation mit  vermehrtem Flüssigkeitsausstritt aus den Gefäßen und Ödembildung. Gleichzeitig werden Kontraktionen der glatten Muskulatur ausgelöst (Krämpfe und Schmerzen). Normalerweise wird die Freisetzung von Bradykinin durch die Wirkung von C1-INH begrenzt. Der C1-INH-Mangel führt zur erhöhten Bradykininausschüttung.

  • Typ I und II: Beschrieben ist die autosomal-dominante Vererbung mit unvollständiger Penetration von Mutationen des C1 Inhibitorgens (C1-INH), die auf dem Genlokus 11q12-q13.1 lokalisiert sind. Bei ca. 80% der Fälle liegt ein vererbter C1-Esterase-Inhibitormangel vor, zu 20% besitzen die Patienten einen defekten C1-Esterase-Inhibitor.
  • Typ III: Diskutiert wird die X-chromosomal-dominante Vererbung einer Form des hereditären Angioödems mit normaler C1-Inhibitor-Konzentration und Funktion. Die genetische Grundlage sind 2 Punktmutationen im Faktor XII-Gen, das für den Hageman-Faktor (Faktor XII) kodiert. Nicht alle Träger dieser Mutation entwickeln Symptome. Leitsymptome sind Angioödem der Haut sowie kolikartige abdominelle Beschwerden. Neben den üblichen Triggerfaktoren können orale Kontrazeptiva, ACE-Hemmer, AT1-Blocker auslösend sein. 
  • Ein Angioödem kann auf einer Antikörperbildung gegen C1-INH beruhen; dies ist eine Autoimmunerkrankung. Dieses erworbene Angioödem ist mit der Entwicklung eines Lymphoms verbunden.
  • Schubauslösend können für alle Typen operative Eingriffe (z.B. Zahnbehandlungen), Infekte oder Stress sein.

Manifestation

Meist erstmals im Kindesalter auftretend, häufig bis zum 5. oder später um das 15. Lebensjahr. Ein dritter Häufigkeitsgipfel findet sich im 3. Lebensjahrzehnt (21-30 Jahre). Selten jenseits des 50. Lebensjahres. Keine Geschlechtspräferenz.

Lokalisation

Gesicht, Extremitäten (v.a. Arme, seltener Beine), Genitalien;  auch  Lippen, Zunge, Abdomen. Lebensbedrohlich: Kehlkopfschwellungen.

Klinisches Bild

Auslösung meist durch Bagatelltraumen, Infektionskrankheiten mit Beteiligung des Oropharynx oder Menses/Schwangerschaft durch Verminderung der funktionellen C1-INH-Aktivität.

  • Prodrome: Müdigkeit, Kopfschmerz, Unwohlsein, Erbrechen.
  • Integument: Langsam  (über Stunden) sich entwickelnde, lokalisierte, hautfarbene bis deutlich abgeblasste, nicht juckende, körperwarme bis kühle Haut- und Schleimhautödeme von unterschiedlicher Größe und teigiger bis derber Konsistenz.
  • Rückbildung nach Stunden bis zu 2 Tagen.
  • Keine begleitende Urtikaria! 
  • Extrakutane Manifestationen: Charakteristisch sind abdominelle Koliken. Dei  Verkennung der klinischen Symptomatik kann zu Fehldiagnosen bis hin zu chirurgischen Maßnahmen führen. 
  • Die Entwicklung eines Larynxödems ist seltener als bei allergisch induziertem Angioödem, kann jedoch zu lebensbedrohlichen Obstruktionen führen.
  • Direkte Auslöser können: Stress, Infektionen, Bagatelltraumata, Zahnbehandlungen, Menstruation, orale Kontrazeptiva (reine Progesteronpräpartate scheinen sich günstig auf das HAE auszuwirken).   

Labor

  • Typ I: Verminderter C1-Inaktivator im Blutserum (unterhalb 30% der Norm), Inh-Fkt. erniedrigt, Erniedrigung des Gesamtkomplements oder von C4.
  • Typ II: Hohe Spiegel eines dysfunktionellen C1-Esterase-Inhibitors. C1-INH-Fkt erniedrigt ( mit kommerziellen Testsystemen kann durch mangelnde C1- Esterase-Hemmung die Substratumsetzung mittels Farbumschlag beobachtet werden). C1-INH-Konz. normal,  C4 erniedrigt,
  • Typ III: Normwertiges C1 und C4. C1-IHF-Fkt normal, C1-INH-Konz nromal/leicht erhöht; Nachweis der F-XII-Mutation.

Histologie

Ödem in der Subkutis. Unspezifisches Muster.

Diagnose

Labor, molekulargenetische Analyse bei Patienten mit blander Familienanamnese.

Ein Verdacht auf ein hereditäres Angioödem besteht wenn:

Hauptsymtpome

  • Über Stunden (langsam) sich entwickelnde Schwellungsattacken
  • C1-Inhibitor-Funktion/Konzentration vermindert
  • Keine begleitende Urtikara
  • schmerzhafte abdominelle Koliken (Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen - CT uns Sonographie: wandverdickte Abschnitte des GI-Traktes, Aszites)
  • positive Familienanmnese
  • Erstmanifestation zwischen 1-20 Jahren (selten 20-30 Jahre)

Nebensymtpome

  • Prodromi (Müdigkeit, Unwohlsein, Muskelschmerzen)
  • Antihistaminika wirkungslos sind   
  • Larynxödeme (>50% der HAE-Patienten)
  • Auslösende Faktoren (vorausgehende Infektionen, ACE-Inhibitoren, Zahnbehandlungen, hormonelle Kontrazeptiva)

Differentialdiagnose

Differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen "hereditärem Angioödem" und dem Mastzellenmediator-vermittelten Angioödem (als Teilsymptom einer Urtikaria).
  Angioödem (Mastezellenmediator induziert) Hereditäres Angioödem
Pathogenese Teilsymptom oder Äquivalent einer Urtikaria Kinin-vermittelt; durch C1-INH-Mangel
Anamnese Keine familiäre Häufung; Beginn im Erwachsenenalter; oft Urtikaria in der Anamnese Meist familiär gehäuft, Beginn meist im 1. oder 2. Lebensjahrzehnt; keine Urtikaria in der Anamnese
Auslöser Meist keine Auslöser bekannt, gelegentlich Medikamente (z.B. Aspirin); Druck; Vibration Oft spontanes Auftreten; Auslösung durch Trauma oder psychische Belastung möglich
Symptome Angioödeme meist periorbital und an den Lippen; seltene oder fehlende Magen-Darm-Symptomatik Angioödem im Gesicht oder an den Extremitäten; abdominale Schmerzattacken; selten Larynxödeme; keine Urtikaria
Laboruntersuchungen Im Allgemeinen keine pathologischen Befunde C1-INH-Konzentration und -Aktivität (Typ 1) sowie C1-INH-Aktivität (Typ II) im Plasma vermindert
Therapie Antihistaminika; ggf. Kortikosteroide C1-INH-Konzentrat; Androgenderivate, Tranexamsäure, Icatibant

Komplikation

Häufig rezidivierende Larynxödeme.

Therapie

Prophylaxe

Anabolika mit androgener Restpotenz zeigen gute Erfolge, z.B. Danazol (z.B. Danazol-ratiopharm Kps.) in einer Anfangsdosis von 1-3mal/Tag 1 Kps. à 200 mg p.o. Die Dauermedikation liegt gewöhnlich bei 200 mg/Tag, evtl. weitere Reduktion bis auf 2mal/Woche 50 mg p.o. Cave! Virilisierung bei Frauen! Langzeitprophylaxe ist zudem möglich mit Stanazol. Glukokortikoide und Antihistaminika zeigen in der Regel keine therapeutische Wirksamkeit, kommen aber häufig in der Akutphase aufgrund der differentialdiagnostischen Schwierigkeiten zum Einsatz.

Hinweis(e)

Bei schweren Anfällen während einer Schwangerschaft bestehen gute Erfahrungen mit der Gabe eines C1-Esterase-Inhibitors. Zur Anfallsprophylaxe dürfen Androgenderivate (z.B. Danazol) während der Schwangerschaft nicht gegeben werden.

Fallbericht(e)

  • Kasuistik 1:
    • EA: 31-jährige Frau mit HAE III. Erste unförmige Schwellungen von Gesicht und Extremitäten im 17. LJ. mit krampfartigen Bauchschmerzen und Erbrechen. Die Attacken dauern ca. 1-3 Tage und sprechen nicht auf Kortikosteroide oder Antihistaminika an.
    • FA: Mutter und mütterliche Cousine leiden ebenfalls an rezidivierenden Gesichts- und Extremitätenschwellungen ohne Ansprechen auf Kortikosteroide und Antihistaminika. Vor 3 Jahren schwere Attacke mit Larynx-Ödem. In den letzten Jahren Rezidive in kürzeren Abständen und mit zunehmender Schwere.
    • Diagnostik: Ausschluss sämtlicher infrage kommender Erkrankungen (Porphyrine, Kryoglobuline, ANA, RF, ACE, Histamin im Plasma, Routine-Labor o.B., kein Hinweis auf Sensibilisierungen gegen Medikamente oder Externa). Normwertiger C1-Esterase-Inhibitor; normale Funktion.
    • Therapieversuch mit Danazol 600 mg/Tag p.o., danach keine weiteren Attacken. Dosisreduktion in 2-wöchigen Intervallen auf 2mal/Woche 50 mg p.o. als Erhaltungsdosis. Pat. ist seit 2 Jahren erscheinungsfrei!
    • Nebenwirkungen der Therapie: Gewichtszunahme, milde Akne papulopustulosa, Amenorrhoe nach Beendigung der oralen Kontrazeption, geringe Hyperandrogenämie.
  • Kasuistik 2:
    • Bei einem Patienten zeigten sich folgende Laborbefunde:
    • C1-Inhibitor Protein: 5,6 mg/dL (Normwert: 15-35 mg/dL)
    • C1-inhibitor-Funktion: 1% (Normwert 70-130%)
    • C4-Protein: 10,0 mg/dL (Normwert 20-50 mg/dL)
    • zusätzlich: Leukozytose und erhöhte CK
    • Diagnose: C1-Inhibitor Mangel, Vorliegen eines hereditären Angioödems (Typ I).
  • Kasuistik 3:
    • Ein 35 Jahre alter Patient entstammt einer großen Familie, in der außer ihm 10 weitere Mitglieder an einem hereditären Angioödem leiden. Die ersten klinischen Symptome zeigten sich bei ihm im Alter von 27 Jahren. Seither waren die Angioödeme 25mal an der Haut, 2mal am Skrotum sowie 12mal im Magen-Darm-Trakt aufgetreten. Die gastrointestinalen Beschwerden manifestierten sich in Form kolikartiger Schmerzen. Die Diagnose wurde 1993 gestellt. Eine Danazol-Therapie wurde seitens des Patienten abgelehnt. Seit 1994 wird der Patient ambulant behandelt. Wegen starker Oberbauchbeschwerden mit wiederholtem Erbrechen stationäre Aufnahme. C1-INH-Aktivität: 6%; C1-INH Protein: normwertig, C4: 2mg/dl. Verabreichung von 30 mg Icatibant s.c..30 min. später vollständige Rückbildung der Schmerzen. 3 Std. später noch leichte Müdigkeit und etwas Schwindel. Nach 1 Monat akutes Angioödem der Lippen und Kinnregion. 2 Std. später nach erneuter Icatibant-Gabe (Dosierung wie oben) waren die Schwellungszustände weitgehend rückläufig.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

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  6. Magerl M et al. (2012) Diagnostik und Ausschluß des hereditären Angioödems. Hautarzt 63: 567-572  
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Zuletzt aktualisiert am: 24.10.2017